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降鈣素原(procalcitonin，PCT)是降鈣素的前肽，在感染和膿毒血癥時(shí)降鈣素原的產(chǎn)生不依賴降鈣素水平，而與細(xì)菌感染內(nèi)毒素和炎癥介質(zhì)的釋放密切相關(guān)。傳統(tǒng)生物學(xué)標(biāo)記、臨床癥狀和體征缺乏足夠的靈敏度和特異度來(lái)指導(dǎo)感染性疾病的治療決策。降鈣素原作為一個(gè)最近應(yīng)用的生物標(biāo)志物，越來(lái)越多的證據(jù)支持通過(guò)檢測(cè)血清降鈣素原濃度可早期診斷感染病原體的種類、評(píng)價(jià)感染的嚴(yán)重程度、指導(dǎo)用藥及判斷預(yù)后。在全球大部分地區(qū)降鈣素原已成為感染和膿毒血癥管理中最有用的生物學(xué)標(biāo)記物。

感染的診斷一直是臨床醫(yī)師所面臨的重大難題，雖然監(jiān)測(cè)手段多，但仍缺乏敏感而特異的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)指標(biāo)。自1993年首次發(fā)現(xiàn)膿毒血癥患者血中降鈣素原濃度明顯升高以來(lái)，降鈣素原已成為一個(gè)診斷細(xì)菌感染重要的標(biāo)志物。與傳統(tǒng)生物學(xué)標(biāo)記物相比，降鈣素原具有較高的準(zhǔn)確性和特異度。同時(shí)PCT濃度與病情嚴(yán)重程度相關(guān)，可用于指導(dǎo)抗菌藥物治療。

1、降鈣素原的產(chǎn)生及釋放

降鈣素原是降鈣素的前肽物質(zhì)，由116個(gè)氨基酸組成。正常情況下降鈣素原由位于甲狀腺C細(xì)胞11號(hào)染色體短臂上的Calc-1基因編碼。在甲狀腺C細(xì)胞Calc-1基因翻譯成含有141個(gè)氨基酸的PCT前體肽，繼而進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在糖基化酶和特異性酶的作用下形成PCT，隨后PCT經(jīng)特異性肽鏈內(nèi)切酶裂解為N-PCT、降鈣素及鈣抑肽。

正常情況下，PCT幾乎不從細(xì)胞內(nèi)分泌出來(lái)，血中含量<0.1ng/ml。一旦細(xì)菌侵入機(jī)體，血中PCT濃度可迅速升高至5000倍。究其原因，有研究認(rèn)為細(xì)菌感染刺激組織中特異的轉(zhuǎn)錄因子激活Cala-1的調(diào)控基因進(jìn)而激活PCT轉(zhuǎn)錄，也有研究認(rèn)為正常情況下PCT的轉(zhuǎn)錄被特異的轉(zhuǎn)錄因子抑制，細(xì)菌感染后該抑制因子被裂解，從而引起PCT轉(zhuǎn)錄。

與C-反應(yīng)蛋白不同，細(xì)菌感染時(shí)幾乎所有的外周組織都參與PCT的產(chǎn)生，對(duì)甲狀腺切除患者的研究發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染時(shí)血PCT濃度仍然很高。Morgenthaler等將內(nèi)毒素注入狒狒體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)幾乎所有的組織都有PCT-mRNA的表達(dá)，在注射內(nèi)毒素后的6小時(shí)肝、腎是產(chǎn)生PCT的主要組織，在注射后大約24小時(shí)肺、胃、心臟產(chǎn)生PCT達(dá)高峰。在循環(huán)中PCT的半衰期大約22~26小時(shí)，不依賴于腎臟排泄。

細(xì)菌感染時(shí)除實(shí)質(zhì)細(xì)胞外，外周血細(xì)胞是否參與PCT的產(chǎn)生存在爭(zhēng)議。Oberhoffer等對(duì)17名中重度感染患者的外周血研究發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞內(nèi)可檢測(cè)到PCT。通過(guò)細(xì)胞內(nèi)抗體染色，Balog證實(shí)了單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中PCT的表達(dá)。然而，Monneret等研究后認(rèn)為即使在內(nèi)毒素和細(xì)胞因子刺激下外周血單核細(xì)胞也不能產(chǎn)生PCT。Linscheid等發(fā)現(xiàn)在內(nèi)毒素刺激的巨噬細(xì)胞和活的離體外周血單核細(xì)胞都未檢測(cè)到PCT-mRNA。因此，細(xì)菌感染時(shí)外周血細(xì)胞是否參與PCT的釋放仍需進(jìn)一步研究。

目前的研究認(rèn)為細(xì)菌誘導(dǎo)PCT的釋放有兩條通路，即直接和間接通路。直接通路中細(xì)菌組織結(jié)構(gòu)(DNA、菌毛、肽聚糖等)直接誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)釋放PCT，間接通路中病原體刺激機(jī)體產(chǎn)生中介物(如促炎細(xì)胞因子)繼而作用于目標(biāo)細(xì)胞產(chǎn)生PCT。Domenech認(rèn)為細(xì)菌感染時(shí)病原體直接作用于Calc-1基因5號(hào)起始位點(diǎn)上特異的微生物相關(guān)受體引起PCT的大量釋放。相反，Picariello等發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染過(guò)程中，細(xì)菌內(nèi)毒素刺激機(jī)體產(chǎn)生一系列促炎細(xì)胞因子(如TNFa、IL-1β、IL-8、IL-6)刺激甲狀腺以外的組織(腸、肺、免疫細(xì)胞)釋放PCT入血。臨床和動(dòng)物研究都證實(shí)直接注射內(nèi)毒素導(dǎo)致血液中PCT釋放，一些研究者發(fā)現(xiàn)給體外培養(yǎng)的細(xì)胞加入內(nèi)毒素可以引起細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生PCT。Assicot發(fā)現(xiàn)給癌癥患者靜脈注射TNFa和IL-2會(huì)引起PCT快速大量釋放。Balog等報(bào)道將抗-TNFa單克隆抗體注入人類白細(xì)胞抑制細(xì)菌誘導(dǎo)刺激PCT的釋放。另有研究發(fā)現(xiàn)IFN-r抑制PCT的釋放。

有研究認(rèn)為PCT可以作為免疫調(diào)節(jié)分子，并指出增加PCT的合成對(duì)機(jī)體有害。體內(nèi)及體外的研究發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染后PCT在疾病進(jìn)展中可放大炎癥反應(yīng)導(dǎo)致惡性循環(huán)。有研究報(bào)道給膿毒血癥的豬注入抗-PCT抗體后可明顯改善血壓，提高心臟指數(shù)和心搏量，生存率得到顯著提高。然而PCT能否可以作為膿毒血癥治療靶點(diǎn)仍需進(jìn)一步研究。

2、PCT在感染性疾病中的應(yīng)用

2.1鑒別細(xì)菌感染與非細(xì)菌感染性疾病

美國(guó)傳染病協(xié)會(huì)和美國(guó)危重病學(xué)會(huì)聯(lián)合推薦PCT作為區(qū)別膿毒血癥和非感染性的全身炎癥反應(yīng)的輔助診斷標(biāo)記物。細(xì)菌感染引起全身性炎性反應(yīng)時(shí)，PCT濃度會(huì)明顯增高，而病毒感染、癌性發(fā)熱、移植物宿主排斥反應(yīng)等炎性反應(yīng)時(shí)，血PCT濃度不增加或僅輕微增加。

細(xì)菌感染后4~12小時(shí)血PCT會(huì)迅速升高，隨著感染的控制PCT一天內(nèi)可下降50%。在社區(qū)獲得性肺炎和尿路感染中，PCT取0.1μg/L為臨界值對(duì)排除細(xì)菌感染有很高的敏感性。Kim等研究后發(fā)現(xiàn)當(dāng)PCT臨界值取0.4ng/ml時(shí)，在急性發(fā)熱患者中排除細(xì)菌感染的準(zhǔn)確率達(dá)95%。William等發(fā)現(xiàn)血流感染患者血PCT濃度明顯高于局部感染患者(PCT中位數(shù)比為1.06ng/ml∶0.30ng/ml)和非感染患者(PCT中位數(shù)比為1.06ng/ml∶0.31ng/ml)，同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)PCT在鑒別細(xì)菌感染和腫瘤相關(guān)性發(fā)熱中也有重要意義，經(jīng)抗菌藥物治療后細(xì)菌感染組患者血PCT濃度下降≥50%，而腫瘤相關(guān)性發(fā)熱血PCT濃度無(wú)明顯下降。對(duì)韋格肉芽腫、白塞氏病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病患者的研究顯示合并細(xì)菌感染發(fā)熱組PCT濃度明顯高于合并非細(xì)菌感染發(fā)熱組及疾病本身引起發(fā)熱組。

有研究發(fā)現(xiàn)真菌感染，甚至嚴(yán)重真菌性膿毒血癥或膿毒血癥性休克患者血PCT濃度不升高，PCT不能用于區(qū)別真菌感染和定植，但PCT對(duì)鑒別真菌及細(xì)菌感染有較高準(zhǔn)確性，其敏高度和特異度分別為88%和81%。

PCT在鑒別細(xì)菌類型方面也有一定的意義，脂多糖是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的主要標(biāo)志，肽聚糖是革蘭陽(yáng)性菌的主要成分，但革蘭陽(yáng)性菌缺乏脂多糖。脂多糖及炎癥因子刺激PCT的產(chǎn)生。當(dāng)革蘭陰性菌侵入機(jī)體時(shí)，脂多糖可迅速誘導(dǎo)PCTmRNA翻譯產(chǎn)生PCT。有研究者對(duì)62例血培養(yǎng)陽(yáng)性患者進(jìn)行研究，將其分為革蘭陽(yáng)性菌(G+)組和革蘭陰性菌組(G-)，分別測(cè)定兩組的PCT值，結(jié)果顯示G+菌組以PCT值≥2.0ng/ml為主，G-組以≥10.0ng/ml，在PCT≥10.0ng/ml時(shí)G-菌組的PCT值明顯大于G+的PCT值。

2.2評(píng)價(jià)感染程度及預(yù)后

血PCT濃度不僅是感染性疾病的一個(gè)特異性指標(biāo)，且可通過(guò)連續(xù)監(jiān)測(cè)PCT水平來(lái)監(jiān)測(cè)宿主感染嚴(yán)重程度及判斷預(yù)后。PCT的濃度與細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度及細(xì)菌載量相關(guān)。

有研究表明繼發(fā)于全身炎癥反應(yīng)綜合征(SISR)的多臟器功能障礙綜合征(MODS)患者血漿PCT產(chǎn)生較CPR早，血漿PCT在炎性反應(yīng)發(fā)生4h后開(kāi)始增加，之后急劇上升并在8~12h內(nèi)維持高水平，PCT含量隨著病情恢復(fù)逐漸下降，并恢復(fù)至正常水平所需的時(shí)間比CPR短。Boussekey等對(duì)110例ICU的嚴(yán)重社區(qū)獲得性肺炎患者進(jìn)行了研究，27.3%的患者因病情危重死亡，死亡組PCT中值為5.6ng/ml(2.4~61)，幸存組PCT中值為1.5ng/ml(0.6~5.4)，(P<0.0001)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)死亡率隨著初始PCT水平增加而增加，初始PCT>2ng/ml，死亡率為41.8(23/55)，初始PCT<2ng/ml，死亡率為12.7%。對(duì)感染性休克的患者研究發(fā)現(xiàn)48h內(nèi)PCT下降幅度大于30%或其絕對(duì)值<0.25ng/ml提示患者預(yù)后良好;反之，若PCT水平持續(xù)升高或其下降幅度<30%提示經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療有誤及預(yù)后不良。

2.3 PCT在特殊人群感染中的應(yīng)用

新生兒細(xì)菌感染是最重要的健康問(wèn)題之一，由于新生兒細(xì)菌感染后癥狀和體征的非特異性和高死亡率，早期診斷和治療非常重要。Monsef等研究發(fā)現(xiàn)膿毒血癥、尿路感染和腦膜炎的新生兒，血PCT濃度明顯增高，目前的研究證實(shí)了PCT在新生兒感染中的價(jià)值，基于這些研究結(jié)果PCT的敏感度及特異度分別為76.9%和100%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)率及陰性預(yù)測(cè)率分別為100%和78%。Kopyra等對(duì)48例胎膜早破的孕婦研究發(fā)現(xiàn)，以5ng/ml作為孕婦血清PCT水平的臨近值(ROC:0.647)，在判斷新生兒是否存在嚴(yán)重的感染方面具有重要價(jià)值。孕婦PCT水平越高，新生兒出現(xiàn)重度感染的可能性越大。

慢性阻塞性肺病是老年人常見(jiàn)的疾病，研究發(fā)現(xiàn)血PCT濃度在老年慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作時(shí)升高，可以指導(dǎo)抗菌藥物使用，能減少抗菌藥物處方次數(shù)和抗菌藥物使用時(shí)間。

3、PCT在抗菌藥物管理中的應(yīng)用

盡管及時(shí)使用抗菌藥物是預(yù)防細(xì)菌感染發(fā)病率和死亡率最有效的措施，由于從癥狀及體征上很難區(qū)分病毒及細(xì)菌感染，臨床醫(yī)生常常經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物導(dǎo)致濫用。長(zhǎng)時(shí)間的抗菌藥物暴露會(huì)增加耐藥株的出現(xiàn)和導(dǎo)致藥物毒性反應(yīng)，療程過(guò)短或藥物劑量不足會(huì)增加感染復(fù)發(fā)。因此，安全的減少抗菌藥物使用至關(guān)重要。

呼吸道感染中，PCT>0.5μg/L強(qiáng)烈推薦使用抗生素，PCT>0.25μg/L可根據(jù)情況使用抗菌藥物治療，PCT<0.1μg/L停止抗菌藥物治療，使用抗生素后建議2~3天復(fù)查PCT濃度，停止抗菌藥物后6~24小時(shí)若患者情況不能自行改善建議再次測(cè)量PCT水平。有研究推薦在ICU內(nèi)嚴(yán)重呼吸道感染患者當(dāng)初始PCT非常高，在抗菌藥物治療過(guò)程中，如果PCT下降80~90%可考慮停用抗菌藥物。

13項(xiàng)對(duì)4395名患者的隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)估了PCT在抗菌藥物管理中的作用，PCT指導(dǎo)下抗菌藥物的處方量下降11%~74%a，抗菌藥物的使用天數(shù)下降13%~55%。Schuetz等對(duì)1002例下呼吸道感染的患者進(jìn)行臨床研究，將患者分成PCT指導(dǎo)治療組和常規(guī)治療組，兩組均隨訪18個(gè)月，發(fā)現(xiàn)兩組患者的臨床預(yù)后和再入院率無(wú)明顯差異，但PCT治療組在抗菌藥物的使用、住院時(shí)間和花費(fèi)均低于常規(guī)治療。法國(guó)一項(xiàng)對(duì)ICU630名患者的多中心研究也支持了PCT在抗菌藥物治療中的作用，PCT指導(dǎo)治療組與常規(guī)治療組死亡率、復(fù)發(fā)感染及發(fā)生多器官功能衰竭上無(wú)明顯差別，但PCT指導(dǎo)治療組抗菌藥物治療時(shí)間明顯低于常規(guī)治療組。

4、PCT的局限性

PCT作為診斷感染和膿毒血癥的生物學(xué)標(biāo)記存在一定的局限性。有研究表明當(dāng)機(jī)體受到巨大創(chuàng)傷(如外傷、心源性休克)時(shí)即使無(wú)細(xì)菌感染仍會(huì)出現(xiàn)血PCT濃度非特異性升高，這也是臨床上PCT鑒別細(xì)菌感染多用于內(nèi)科系統(tǒng)的原因。一些非細(xì)菌感染性全身炎癥(熱休克、急性移植物抗宿主反應(yīng)及不同類型的免疫療法)、自身免疫性疾病(如川崎病或不同類型的血管炎)和副癌綜合征也會(huì)伴隨血PCT濃度非特異性升高。這些都會(huì)導(dǎo)致PCT在診斷時(shí)出現(xiàn)假陽(yáng)性，因此，對(duì)不同基礎(chǔ)疾病的感染和膿毒血癥患者，需進(jìn)一步明確PCT的參考值范圍。

在目前用于膿毒血癥和感染診斷的生物標(biāo)記物中，PCT迄今為止應(yīng)用最廣泛且得到臨床驗(yàn)證認(rèn)可。雖然PCT與其他的生物學(xué)標(biāo)記物一樣存在假陽(yáng)性及假陰性的情況，但是PCT用于感染性及非感染性疾病的鑒別診斷可以為臨床醫(yī)生提供除臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查之外有效及簡(jiǎn)單的輔助性方法，避免延誤治療，同時(shí)在減少抗菌藥物用量、縮短抗感染療程方面也可以發(fā)揮重要作用。PCT作為重要的全身炎癥反應(yīng)細(xì)菌感染的指標(biāo)，其特異性強(qiáng)、敏感性維持時(shí)間長(zhǎng)，隨著細(xì)菌的消除逐漸下降而適用于臨床。但受到測(cè)量方法、患者情況及治療相關(guān)因素的影響，PCT不能代替詢問(wèn)病史及體格檢查。細(xì)菌感染的診斷仍然需要將臨床觀察、患者病史、體格檢查及影像學(xué)等輔助檢查相結(jié)合綜合判斷。