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腦利鈉肽( brain natriuretic peptide, BNP) 是利鈉肽家族成員之一。利鈉肽家族是由心房利鈉肽( atrial natriureticpeptide, ANP)、BNP、C 型利鈉肽(C- type natriuretic peptide, CNP)、D 型利鈉肽(D- type natriuretic peptide, DNP) 和尿利鈉肽( uro natriuretic peptide, UNP) 等組成, 其中ANP 和BNP 來(lái)源于心臟,為心臟激素, 它們都有類(lèi)似的環(huán)狀結(jié)構(gòu), 但氨基端和羧基端結(jié)構(gòu)不相同, 因此具有不同的生理功能。BNP 于1988 年首先在豬腦中發(fā)現(xiàn), 后來(lái)又在人的心臟中分離純化出且發(fā)現(xiàn)其分泌量高于腦。近年來(lái),BNP 的臨床應(yīng)用發(fā)展迅速, 尤其在心血管疾病的診斷、治療和預(yù)后等方面成為研究熱點(diǎn)。

1、BNP 的生物學(xué)性質(zhì)

1.1 BNP 的分子結(jié)構(gòu)

BNP 廣泛分布于腦、脊髓、心肺等組織, 主要來(lái)源于心室, 人體血漿中BNP 的主要形式是含有特異性環(huán)狀結(jié)構(gòu)的32 肽, 具有一個(gè)由二硫鍵連接兩個(gè)半胱氨酸組成的含17- 氨基酸殘基的環(huán)狀中心結(jié)構(gòu), 一個(gè)9- 殘基和一個(gè)6- 殘基的N-端、C- 端的延長(zhǎng)。與ANP、CNP 相似, 但末端長(zhǎng)度和氨基酸組成不同。

BNP 的基因定位于1 號(hào)染色體的短臂末端,緊接著ANP 基因的下游, 包括3 個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子, BNP 的mRNA 3端非翻譯區(qū)包括4 個(gè)AUUUAA重復(fù)序列, 此序列能提高mRNA 的轉(zhuǎn)化合成效率, 從而快速大量合成表達(dá)產(chǎn)物。通過(guò)mRNA 轉(zhuǎn)錄為由108 個(gè)氨基酸組成的BNP前體(pro BNP)或稱(chēng)BNP 原。pro BNP 與ANP 共存于心室肌細(xì)胞的分泌顆粒中。BNP 前體不具有生物活性, 其C 末端為BNP(77- 108) 具有生物活性, 而N末端( 1- 76)(NTpro-BNP簡(jiǎn)稱(chēng)N- BNP)分子量明顯高于BNP。在定量分析時(shí), 其測(cè)定值比BNP 高10 倍以上, 健康人血漿中的BNP/ N- TproBNP 比值為1, 在心功能受損時(shí), 兩者釋放都增加, 但N- proBNP 的增加更明顯。因而有學(xué)者認(rèn)為, N- proBNP 比BNP 更能準(zhǔn)確地反映心臟情況。

1.2 BNP 的合成與分泌

心肌缺血、壞死、損傷、心室壁張力和壓力過(guò)重等刺激BNP 的合成和分泌, 其調(diào)節(jié)主要在基因表達(dá)水平上進(jìn)行。由于BNP 的核酸序列中包含不穩(wěn)定的TATTTAT 序列, 且其信使RNA的轉(zhuǎn)換較快, 使BNP 可以瞬間合成, 呈爆發(fā)式, 能夠成比例地反映心室的容量和壓力負(fù)荷, 所以能夠敏感且特異的反映心室功能紊亂的程度。BNP 生物半衰期期約23min, 是ANP(約3min)的7～8 倍。NProBNP生物半衰期大約為1～2h, 這也解釋了心力衰竭(HF) 患者血液中N- ProBNP 濃度高于BNP 的原因。BNP 的清除主要通過(guò)兩條途徑: 一條是通過(guò)C受體介導(dǎo)將BNP 吞入胞內(nèi), 再由溶酶體酶降解; 還可以通過(guò)酶促反應(yīng)被降解清除。體內(nèi)有一種中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP), 是一種含鋅(Zn) 的金屬肽激酶, 對(duì)ANP 和BNP 均有高親和力, 可促進(jìn)BNP 從循環(huán)中被清除。

1.3 BNP 的生理功能

BNP 合成后分泌到血循環(huán)中和靶器官特異受體A 結(jié)合發(fā)揮作用, 具有強(qiáng)大的擴(kuò)張血管、促進(jìn)利鈉、利尿作用,以調(diào)節(jié)體內(nèi)水、電解質(zhì)平衡和血壓,維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。BNP 可通過(guò)不同機(jī)制來(lái)影響循環(huán)系統(tǒng)血壓, 拮抗腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統(tǒng)的作用以及反饋調(diào)節(jié)腦部心血管中樞的活動(dòng), 降低迷走神經(jīng)傳出沖動(dòng)閾值從而抑制心搏過(guò)速反射和血管收縮, 并能增加冠狀動(dòng)脈和腎血流量。有研究表明, 外源性BNP 可顯著抑制血漿醛固酮,有利鈉作用。BNP 同ANP一起參與了血壓、血容量及水鹽平衡的調(diào)節(jié), 提高腎小球?yàn)V過(guò)率, 利鈉利尿, 擴(kuò)張血管, 降低體循環(huán)血管阻力及血漿容量, 這些均起到保護(hù)心臟的作用。阻斷ANP、BNP 基因表達(dá)或ANP、BNP 與受體結(jié)合則導(dǎo)致血壓增高和心肌肥大并繼發(fā)腎對(duì)容量負(fù)荷的反應(yīng)性受損。BNP 還被認(rèn)為是來(lái)源于心肌細(xì)胞的抗纖維化因子。

2、 BNP 的檢測(cè)方法

目前對(duì)BNP 的檢測(cè)通常運(yùn)用抗BNP 單克隆或多克隆抗體建立起來(lái)的免疫學(xué)測(cè)定方法。BNP 的免疫學(xué)測(cè)定方法有放射免疫法(RIA)、高靈敏度的免疫放射法(IRMA)、酶免疫法(EIA)、微粒子酶免疫法(MEIA)、免疫熒光法(FIA)等。EIA 及RIA 法測(cè)定BNP 時(shí), 所需標(biāo)本量較大, 且反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)18～24h,不適于常規(guī)操作。且RIA 法有放射性污染問(wèn)題, 有一定局限性。IRMA 法準(zhǔn)確敏感,但亦較為費(fèi)時(shí)費(fèi)力,自動(dòng)化程度不高, 也存在放射性I125 對(duì)環(huán)境及操作人員的損害等問(wèn)題。

2001 年11 月美國(guó)FDA 批準(zhǔn)了第一個(gè)BNP 檢測(cè)試劑盒(Biosite Dignostics) 在美國(guó)上市,從而使BNP 檢測(cè)有可能成為臨床實(shí)驗(yàn)室常規(guī)測(cè)定項(xiàng)目, 該方法目前主要用于對(duì)HF 的診斷和分期。隨著市場(chǎng)不斷的研發(fā), 各種市售BNP 測(cè)定試劑盒日益增多,但由于使用的抗原標(biāo)準(zhǔn)品、單抗來(lái)源以及抗體所針對(duì)的BNP、ProBNP 抗原決定簇不同, 這些檢測(cè)方法在靈敏度、特異性等方面存在差異; 由于不同實(shí)驗(yàn)室對(duì)同一份樣品的測(cè)定值不一致, 對(duì)判斷測(cè)定值的臨床意義造成了困難。因此, 首先應(yīng)針對(duì)各種測(cè)定方法建立相應(yīng)的正常人及各種病理狀態(tài)下的測(cè)定參考值范圍。總之, BNP 檢測(cè)方法的標(biāo)準(zhǔn)化還有待進(jìn)一步解決。

3、 BNP 的臨床應(yīng)用

3.1 BNP 與心血管疾病

3.1.1 BNP 與HF

大量研究證實(shí), BNP 是評(píng)估左心室功能及其預(yù)后最有力的神經(jīng)激素指標(biāo)。HF 時(shí), 和ANP一樣, 血漿BNP 濃度也升高且與左心室衰竭的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。慢性HF 病人血漿BNP 濃度較正常升高, 且與HF 嚴(yán)重程度成正比。由于BNP 分泌主要來(lái)自心室肌心內(nèi)膜下區(qū)域, 而且血漿半衰期較長(zhǎng), 所以BNP 比ANP 更能作為預(yù)測(cè)心室功能障礙的敏感特異指標(biāo)。與根據(jù)臨床癥狀和體征指導(dǎo)HF的治療相比, 用BNP 指導(dǎo)HF 的治療可以減少總的心血管事件, 推遲第一次心血管事件發(fā)生的時(shí)間。近來(lái)有研究表明N- BNP 診斷和治療HF 患者明顯大于臨床判斷標(biāo)準(zhǔn)。

HF 時(shí), BNP 水平升高本質(zhì)上是機(jī)體的一種代償機(jī)制。BNP 具有利鈉排水和舒張血管作用, 靜脈輸注外源性BNP 可減輕HF 癥狀。人重組BNP nesiritide可改善充血性心力衰竭(CHF) 患者的血流動(dòng)力學(xué), 同時(shí)對(duì)心肌收縮力、心房或心室的有效不應(yīng)期及房室結(jié)傳導(dǎo)沒(méi)有作用。另有研究報(bào)道, 注射nesiritide30min后即可使右房壓、肺毛細(xì)血管楔壓合平均動(dòng)脈壓降低, 血管造影顯示冠狀動(dòng)脈直徑擴(kuò)大, 血流速度增加, 冠脈阻力降低合并有心肌耗氧量減少。目前也有通過(guò)抑制利鈉肽降解酶活性, 使內(nèi)源性BNP 增高來(lái)治療HF, 尚處于試驗(yàn)階段。隨著對(duì)其研究的進(jìn)一步深入, BNP 的增高會(huì)在HF 的防治上起到積極的作用。

3.1.2 BNP 與急性心肌梗死(AMI)

檢測(cè)AMI 患者血漿BNP 可以同時(shí)預(yù)測(cè)梗死區(qū)大小、左心室功能。心梗患者BNP 分泌的程度和時(shí)相取決于左心室機(jī)能障礙的程度, AMI 急性時(shí)相ANP 和BNP 水平顯著升高, ANP 于早期即達(dá)峰值, 隨即下降, 之后又上升。BNP、N- proBNP 約在入院16h 后升高達(dá)峰值,隨后開(kāi)始下降。而B(niǎo)NP 持續(xù)增高則說(shuō)明出現(xiàn)明顯HF, 且死亡危險(xiǎn)度高。AMI 后90d BNP 仍維持高濃度則說(shuō)明心室重構(gòu)在持續(xù)進(jìn)行。通過(guò)血漿BNP 或N- ProBNP 的檢測(cè)可以將患者分為低�；蚋呶Ｈ�,因此心梗發(fā)作后BNP 或N- proANP 檢測(cè)應(yīng)作為常規(guī)檢查內(nèi)容。

3.1.3 BNP 與急性冠脈綜合征(ACS)

ACS 包括AMI、不穩(wěn)定型心絞痛(UA), 是心血管常見(jiàn)急癥。研究發(fā)現(xiàn), 不同臨床類(lèi)型間BNP 水平存在差異, 心肌梗死組高于不穩(wěn)定型心絞痛組和正常對(duì)照組, 不穩(wěn)定性心絞痛組亦高于正常對(duì)照組, 表明ACS 患者入院早期血漿BNP 水平即明顯升高。BNP 對(duì)心肌缺血的保護(hù)機(jī)制可能與第二信使(cGMP)和ATP 敏感的K+通道( K+- ATP) 開(kāi)放有關(guān)。Omland 等的研究證實(shí)了在ACS 病人, N- proBNP 水平與短期及長(zhǎng)期病死率顯著相關(guān)。Jernberg 等發(fā)現(xiàn)在無(wú)ST段抬高的胸痛患者中, BNP 水平與遠(yuǎn)期病死率強(qiáng)烈相關(guān), 更重要的是BNP 水平可以預(yù)測(cè)肌鈣蛋白I(TnI) 陰性患者的病死率及心肌梗死事件。

總之, 目前研究證明血漿BNP 或N- proBNP 水平與ACS 患者的短期、中期及長(zhǎng)期病死率顯著相關(guān), 而且可以預(yù)測(cè)心肌梗死后的心室擴(kuò)張及左室重塑。

3.1.4 BNP 與高血壓

有研究表明, 高血壓病人血漿BNP 水平顯著高于臨界高血壓和血壓正常者, 有左心室肥厚者較無(wú)左心室肥厚者要高得多, 并與左心室質(zhì)量指數(shù)呈密切正相關(guān)。在原發(fā)性高血壓抗高血壓治療中, 測(cè)定血漿BNP 水平可能對(duì)判斷左心室肥厚及其逆轉(zhuǎn), 是一個(gè)有用的指標(biāo)。給高血壓病人輸注病理生理濃度下的BNP, 可使左心室舒張末期容積(LVEDV)、左心室收縮末期容積(LVESV) 進(jìn)行性下降,血漿環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP) 升高, 排鈉增加2.5 倍,血醛固酮下降50 %, 而血壓、心率、外周血管阻力無(wú)明顯改變, 提示外源性BNP 可顯著抑制血漿醛固酮, 有利鈉作用,降低心臟前負(fù)荷。

3.2 BNP 與糖尿病

在糖尿病人群中動(dòng)脈粥樣硬化(AS) 性患病率明顯高于非糖尿病人群, 對(duì)其進(jìn)行早期干預(yù)可以有效減少心血管事件的發(fā)生率。BNP 作為潛在的標(biāo)記物可以幫助篩選糖尿病患者中早期存在的心臟功能不全的患者。有研究發(fā)現(xiàn)有微量蛋白尿的糖尿病BNP 的濃度明顯高于無(wú)微量蛋白尿者。血糖的急劇升高可以使ANP 相應(yīng)升高, 故不能用于心功能的監(jiān)測(cè), 而B(niǎo)NP 則不受這種變化的影響。BNP 對(duì)有微量蛋白尿的糖尿病患者進(jìn)一步的心臟功能評(píng)估有潛在價(jià)值。

3.3 BNP 與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

BNP 不能通過(guò)血- 腦脊液屏障進(jìn)入腦內(nèi)。外周BNP 具有抑制腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統(tǒng)、提高腎小球?yàn)V過(guò)率及抑制腎集合管對(duì)Na+和Cl-重吸收的作用。中樞BNP 的中樞性作用有抑制抗利尿激素(ADH) 的釋放, 參與中樞性血壓調(diào)節(jié)等作用, 中樞BNP 對(duì)外周BNP 具有調(diào)節(jié)作用。許多病理因素如蛛網(wǎng)膜下隙出血( SAH) 和急性顱腦外傷(ACI) 等導(dǎo)致嚴(yán)重腦功能障礙,特別是當(dāng)下丘腦、垂體功能受累時(shí), 體內(nèi)存在一系列神經(jīng)內(nèi)分泌異常, 包括BNP 分泌異常,從而出現(xiàn)水鹽失衡。如其不被正確認(rèn)識(shí)與處理, 會(huì)加重腦的繼發(fā)性損害, 甚至成為病人的直接死因。

BNP 作為一個(gè)對(duì)心腦血管疾病的診斷、治療和預(yù)后判斷極有價(jià)值的實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目, 正日益引起許多學(xué)者的關(guān)注, 升高的血漿BNP 濃度并不一定由HF 引起, 缺乏特異性, 某些心肺疾病、腎衰竭、肝硬化等也可使血漿BNP 濃度升高, 應(yīng)結(jié)合臨床資料進(jìn)行鑒別。在我國(guó)還處于起步階段。由于缺乏符合我國(guó)實(shí)際的BNP 檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化使其臨床應(yīng)用受到很大限制, 研究可靠實(shí)用的標(biāo)準(zhǔn)化檢及建立一個(gè)適合我國(guó)人群的參考范圍尤為關(guān)鍵。相信隨著我國(guó)學(xué)者研究的深入, BNP 的臨床應(yīng)用會(huì)更加廣闊。