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也許日子看似每天都是一樣的波瀾不驚，但你體內(nèi)的細(xì)胞們卻一刻都不曾停歇的上演著要死要活的宮斗大戲。有的拼了命的增殖，尋求永生，而有的卻要自我了斷，選擇“狗帶”。

對(duì)于后者，聽起來恐怖又喪氣，但正是細(xì)胞這一主動(dòng)赴死的選擇，即細(xì)胞凋亡（apoptosis）的發(fā)生，保證了生物體的發(fā)育成熟以及細(xì)胞、器官的穩(wěn)態(tài)平衡。

近日，來自斯坦福大學(xué)（Stanford University）的系統(tǒng)生物學(xué)家 James Ferrell Jr. 與程顯瑞（Xianrui Cheng）通過研究發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞凋亡的信息是通過觸發(fā)波（trigger waves）傳遞，就像多米諾骨牌一樣，一種誘導(dǎo)死亡的分子會(huì)激活另一種分子，直至傳遞到整個(gè)細(xì)胞。

通過進(jìn)一步的研究，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)這一傳遞自殺訊息的“死亡之波”——觸發(fā)波速度約為每分鐘 30 微米，且能在不喪失速度或強(qiáng)度的情況下進(jìn)行長(zhǎng)距離傳播。也就意味著，對(duì)于直徑約 100 微米的神經(jīng)細(xì)胞來說，讓整個(gè)細(xì)胞啟動(dòng)自殺模式僅需要 3 分鐘左右。

“永不減速、永不衰退，‘死亡之波’以這種方式傳遞，”James Ferrell 介紹到，“這是因?yàn)樵趥鬟f的每一步，細(xì)胞凋亡通過不停的激活新的分子獲得動(dòng)力，并以此將凋亡的信息傳遞到細(xì)胞的每個(gè)角落。”

這一研究成果不僅解決了長(zhǎng)久以來關(guān)于細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞凋亡的信息是通過擴(kuò)散還是激發(fā)波傳遞的爭(zhēng)論，同時(shí)也為癌癥或阿爾茨海默癥等疾病的治療提供思路，研究的詳細(xì)內(nèi)容發(fā)表在 8 月 10 日的 Science 雜志上。

細(xì)胞的“自殺”

死亡，是人類和一切生物不得不面對(duì)的生命終點(diǎn)，同樣，細(xì)胞也無法避免這一命運(yùn)。一般來說，細(xì)胞的死亡方式分為多種，包括自殺—細(xì)胞凋亡，他殺—吞噬作用、免疫殺傷，誤殺—細(xì)胞壞死（necrosis）及細(xì)胞焦亡等多種形式，其中對(duì)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死兩種的了解較為深入。

細(xì)胞凋亡是一種細(xì)胞程序性死亡，一般由生理或病理性因素引起，相比于細(xì)胞壞死，細(xì)胞凋亡是細(xì)胞的主動(dòng)行為。在細(xì)胞凋亡過程中，細(xì)胞縮小，DNA 被核酸內(nèi)切酶降解成 180bp-200bp 片段。1972 年，Kerr 等人首次將細(xì)胞凋亡這一概念引入生物界，取自“秋天樹葉的凋落以及花瓣的散落之意”，其過程大致可分為：接受凋亡信號(hào)、凋亡調(diào)控分子間的相互作用、蛋白水解酶的活化及進(jìn)入連續(xù)反應(yīng)過程階段。

事實(shí)上，在生物的發(fā)育、成熟過程中，細(xì)胞凋亡稱得上是必經(jīng)之路。以人類胚胎發(fā)育為例，在懷孕第九周，胎兒手指、腳趾之間的蹼開始退化，隨后四肢形成最終形態(tài)。

在成熟個(gè)體中，細(xì)胞凋亡的作用也是必不可少，對(duì)于調(diào)控組織更新、清除壞變的細(xì)胞以及賦予中樞系統(tǒng)可塑性方面 ，細(xì)胞凋亡都發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

近年來，隨著對(duì)細(xì)胞凋亡過程研究的深入，人們?cè)噲D通過已有的研究對(duì)癌癥、阿爾茨海默癥等疾病進(jìn)行探索。對(duì)于“長(zhǎng)生不老”、可以逃避人體免疫細(xì)胞攻擊的癌細(xì)胞來說，研究人員希望激發(fā)癌細(xì)胞的細(xì)胞凋亡，使其自生自滅，達(dá)到消弭癌癥的目的。

在如阿爾茨海默癥、亨廷頓舞蹈癥、帕金森病等此類神經(jīng)退行性疾病中，細(xì)胞凋亡所扮演的角色同樣不容忽視。如果可以成功抑制細(xì)胞凋亡過程相關(guān)基因的表達(dá)，則可以成功維持大腦體積及神經(jīng)細(xì)胞的狀態(tài)。

毋庸置疑，細(xì)胞凋亡遍布生命過程，但一直以來這一“自殺”信息是如何在細(xì)胞內(nèi)傳遞的卻飽受爭(zhēng)議。一部分人認(rèn)為，傳遞凋亡信息的信號(hào)以分子擴(kuò)散的形式在整個(gè)細(xì)胞內(nèi)傳播，而另一部分人則認(rèn)為像多米諾骨牌一樣，觸發(fā)波才是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞的正解，多年來雙方相持不下。

死亡信息的出場(chǎng)方式—燎原之火

基于這一爭(zhēng)論，來自斯坦福大學(xué)的系統(tǒng)生物學(xué)家 James Ferrell Jr. 和程顯瑞展開了他們的研究。

為解決這一問題，他們首先選取非洲爪蟾卵細(xì)胞作為研究對(duì)象，提取出其中的細(xì)胞質(zhì)并激發(fā)其細(xì)胞凋亡過程。通過一種熒光技術(shù)對(duì)與細(xì)胞凋亡激活相關(guān)的蛋白進(jìn)行標(biāo)記，研究者觀察到綠色的熒光在以恒定的速度—約為每分鐘 30 微米移動(dòng)，這意味著細(xì)胞凋亡正在發(fā)生，并且是以觸發(fā)波而非擴(kuò)散（如果通過擴(kuò)散傳遞，速度將逐漸減緩）的形式進(jìn)行傳播的。

用多米諾骨牌來形容觸發(fā)波可以說是再形象不過了，最初的骨牌倒下，但卻將力量傳遞給了下一張骨牌，前赴后繼的將能量傳遞下去，直至最后一張骨牌。

就像燎原的星火一樣，細(xì)胞凋亡過程中最初被激活的半胱天冬氨酸蛋白酶（caspases）繼續(xù)激活其他臨近的 caspase 分子，以觸發(fā)波的形式向外傳播，直至整個(gè)細(xì)胞都接受到“自殺信息”。

那這到底是不是細(xì)胞中細(xì)胞凋亡信息傳遞的真相呢？為了進(jìn)一步驗(yàn)證自己的猜想，研究者們這次選擇在完整的非洲爪蟾蛙卵細(xì)胞中進(jìn)行試驗(yàn)。研究者注意到，當(dāng)非洲爪蟾卵細(xì)胞死亡時(shí)，卵子表面會(huì)生成一種色素沉著波紋，以恒定的速度穿過卵子，類似的，速度同樣約為每分鐘 30 微米左右。同時(shí)研究者發(fā)現(xiàn)表面有色素沉積波紋的細(xì)胞中含有激活的 caspase 分子，而沒有沉積波紋的卵子則不含有，證明了色素沉積波紋與細(xì)胞凋亡的關(guān)系，同時(shí)進(jìn)一步驗(yàn)證了在完整的細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞凋亡同樣是以觸發(fā)波的形式傳遞的。

盡管每分鐘 30 微米的速度看起來似乎可以被稱為龜速，但是在僅有十幾或者幾十微米直徑的細(xì)胞中，這個(gè)速度意味著啟動(dòng)死亡模式僅僅需要幾十秒或幾分鐘。同時(shí)，相比于擴(kuò)散這種傳播模式，觸發(fā)波表現(xiàn)的更為穩(wěn)定、恒定，尤其是在長(zhǎng)距離傳輸中，表現(xiàn)的更為可信。

事實(shí)上，這并非是觸發(fā)波這種信息傳遞形式的首次發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞生命的每一天，觸發(fā)波都在發(fā)揮著不可取代的作用。對(duì)于多細(xì)胞生物而言，觸發(fā)波存在于細(xì)胞周期中—細(xì)胞分裂的信息通過觸發(fā)波傳遍整個(gè)細(xì)胞。大腦的神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢灰灿兴麄兊嫩欅E—沿著軸突傳遞的電信號(hào)，也是觸發(fā)波。

但如今他們第一次與細(xì)胞凋亡扯上了關(guān)系�！斑@是大自然使用觸發(fā)波的又一例證，”Ferrell 說到，但他并不滿足于此，目前他的研究團(tuán)隊(duì)正在試圖找尋觸發(fā)波與先天免疫系統(tǒng)中細(xì)胞之間信息傳遞的關(guān)系，如果病毒可以在細(xì)胞間一個(gè)傳一個(gè)，那么免疫信息為什么不可以呢？

在生物學(xué)的研究過程中，如何健康長(zhǎng)久的生存是研究的最終目的，而對(duì)于死亡的了解卻是其中的關(guān)鍵�！坝袝r(shí)，我們的細(xì)胞死掉，但我們希望的卻恰恰相反，比如神經(jīng)退行性疾病中的神經(jīng)元。有時(shí)，我們的細(xì)胞不會(huì)死亡，但事實(shí)上我們卻巴不得他們死掉，比如癌癥中的癌細(xì)胞。如果我們想要干預(yù)細(xì)胞過程，那么我們首先就需要理解細(xì)胞凋亡是如何受到調(diào)節(jié)的�！�

“而今，生物學(xué)家們正在意識(shí)到觸發(fā)波在生物信息傳遞中的重要作用” Ferrell 說到。而隨著研究者將觸發(fā)波通訊的思路應(yīng)用于免疫系統(tǒng)的研究中，也許觸發(fā)波將會(huì)有更重要的生物學(xué)角色被發(fā)現(xiàn)。

參考：

http://science.sciencemag.org/content/361/6402/607

http://med.stanford.edu/news/all-news/2018/08/in-apoptosis-cell-death-spreads-through-perpetuating-waves.html