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劉世霆：南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院藥學(xué)部主任，主任藥師，藥理學(xué)博士，廣東省衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)會(huì)臨床藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)主任委員，廣東藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主任委員，廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)臨床藥學(xué)專委會(huì)常委，中國醫(yī)院協(xié)會(huì)藥事管理專委會(huì)常委。

2018年3月17日“創(chuàng)之聲”第三屆中國實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)大會(huì)在重慶悅來國際會(huì)議中心召開，在“臨床藥學(xué)專題論壇”上劉世霆教授帶來了“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的精準(zhǔn)用藥”的精彩演講。

劉教授首先說明臨床治療中的平衡治療、治療不足與過度治療。國內(nèi)有很多這樣的狀況出現(xiàn)，一旦治療不足很可能會(huì)導(dǎo)致死亡，因此在治療過程中需要積累經(jīng)驗(yàn)，避免更多的死亡。

他說，選擇本課題的原因是覺得這類疾病不太好治，患者群體龐大，全國有一千多萬類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。所以借此機(jī)會(huì)讓大家更多的去重視、了解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，做更多的投入。對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療是一件比較困難的事情。因?yàn)樗�是一種病因未明的慢性、以炎性滑膜炎為主的風(fēng)濕免疫性疾病。不是局限的，發(fā)病率也比較高。年齡在35-50歲，女性居多。雖然不像痛風(fēng)一樣那么痛，但是它會(huì)致殘，痛風(fēng)不會(huì)�；疾�兩年內(nèi)，致殘率為50%，患病五年內(nèi)致殘率為75%。治療窗短，如果三個(gè)月內(nèi)治療則效是最好的，超過三個(gè)月那么治療效果就不會(huì)那么好。

類風(fēng)濕（RA）在國內(nèi)的現(xiàn)狀：誤診誤治比較多，被成為“不治之癥”但是可以完全緩解。需要診斷正確，早期診斷，規(guī)范治療，達(dá)標(biāo)治療。

治療的方法：藥物治療。非菌體抗炎藥：傳統(tǒng)NSAIDs；對疼痛解決快，但無法控制病程。慢作用抗風(fēng)濕藥：甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、羥氯喹、來氟米特、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素等。可控制病情，延緩致殘時(shí)間，但這些跟臨床效果跟毒副作用的耐受有關(guān)。一般一兩年之后就無法繼續(xù)使用了。臨床反應(yīng)跟藥物濃度無關(guān)，很難去控制。糖皮質(zhì)激素；副作用較大，不是常用藥。個(gè)別能用兩三年。生物制劑；比較貴，注射治療，不方便，不是首選。并且大的廠家不愿意去生產(chǎn)，接受不了，仍然做傳統(tǒng)的。植物藥：雷公藤、白芍總苷等。

01甲氨蝶呤（MTX）在RA中的應(yīng)用

用藥后4到6周會(huì)有效果，療程要半年到一年以上持續(xù)治療，但是在這期間仍然會(huì)發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的現(xiàn)象——關(guān)節(jié)的破壞，因?yàn)橹職埵腔颊哧P(guān)節(jié)的破壞造成的，另外耐受跟療效是跟患者本身有關(guān)，所以，甲氨蝶呤的小劑量使用也是全世界藥師藥品差錯(cuò)甚至嚴(yán)重差錯(cuò)最多的事件，比方一個(gè)病人本來該一周十毫克變成一天十毫克，多起事件就是吃錯(cuò)了甲氨蝶呤最后導(dǎo)致嚴(yán)重事件，甚至死亡。在美國，最近修改了指南，假如三個(gè)月內(nèi)對于甲氨蝶呤效果沒有明顯好轉(zhuǎn)的候，馬上就會(huì)加大劑量，但是在中國還有其他國家目前不會(huì)那樣做。在我國，如果患者用甲氨蝶呤效果不好，那么我們會(huì)加入其它的藥物或者生物制劑，但是取決于患者，因?yàn)樯�物制劑比較貴，還有就是考慮患者對藥物的耐受與毒副用。

對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，不存在不確診的情況，只是現(xiàn)階段我們對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療只有這幾種方法，并且有局限性。對于一些出現(xiàn)不良反應(yīng)的病人，我們需要做的就是要更換藥物，或者緩解病人的不適，在這個(gè)環(huán)節(jié)，藥師就起到了很關(guān)鍵的作用。

02MTX細(xì)胞內(nèi)過程

在甲硫氨酸起作用的同時(shí)有大量酶的參與，這種酶基因多態(tài)性都可以影響到甲氨蝶呤的藥性，包括還原性的葉酸載體，所以它表現(xiàn)多態(tài)性。

03MTX在RA中血藥濃度監(jiān)測

MTX的血漿半衰期僅5-8h，給藥24h后濃度難以檢測，多次給藥后MTX在血漿中不蓄積，故多項(xiàng)研究也表明，血漿MTX不能反映其療效。MTX在紅細(xì)胞、滑膜細(xì)胞等細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為MTXPGs后，可發(fā)揮持續(xù)治療作用。MTXPGs作為反應(yīng)RA患者療效的潛在指標(biāo)，且大部分試驗(yàn)表明MTXPGs與不良反應(yīng)無關(guān)。

04MTX相關(guān)藥物基因組學(xué)

臨床給予不同患者同等劑量MTX后，患者消除相血藥濃度個(gè)體差異大，耐受性和不良反應(yīng)也有差異。MTX通路有關(guān)的基因遺傳多態(tài)性會(huì)直接影響MTX的代謝、療效和毒性，導(dǎo)致MTX臨床治療中明顯的個(gè)體差異。

05還原性葉酸載體1（RFC1）基因多態(tài)性

與MTX相關(guān)性最大的RFCI突變是27位組氨酸和精氨酸（80G>A）的替換，組氨酸替換精氨酸后導(dǎo)致受體親和力下降，影響MTX的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。

與80GG或80GA基因型相比，80AA基因型患者接受MTX治療時(shí)體內(nèi)MTXPGs濃度更高，臨床效果較好；RFC基因多態(tài)性與療效和不良反應(yīng)無明顯相關(guān)；只有RFC1 80G>A  基因多態(tài)性在患者中與MTX毒性相關(guān)。

06ABCBI基因多態(tài)性

ABCBI可將進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的MTX轉(zhuǎn)出細(xì)胞，343SC>T基因突變導(dǎo)致P-gp在小腸的表達(dá)量減少，致MTX的生物利用度改變。MRP和BCRP的表達(dá)增強(qiáng)可導(dǎo)致患者對MTX產(chǎn)生耐藥性。

與MTX相關(guān)MRP2基因突變位點(diǎn)：1271A>G基因突變導(dǎo)致MRP2的轉(zhuǎn)運(yùn)功能喪失，使MTX的半衰期由5.0-15.0h延長至29.3h，引起不可逆的腎毒性。

ABCBI 343STT 基因型患者接受 MTX治療的臨床效果較好，更易達(dá)到臨床緩解指標(biāo)；ABCBI C3435T 基因多態(tài)性增加了MTX不良反應(yīng)發(fā)生率。

07多型谷氨酰胺合成酶基因多態(tài)性

mRNA剪切過程中的突變可導(dǎo)致多型谷氨酰胺合成酶（FPGS）失活，對MTX產(chǎn)生耐藥。FPGS的基因多態(tài)性可以影響MTX療效，但還需進(jìn)一步的臨床研究加以證實(shí)。FPGSrs1544105與療效有關(guān)；FPGS rs1054774和rs44511422基因型與MTX不良反應(yīng)有關(guān)。

08谷氨酰水解酶（GGH）基因多態(tài)性

GGH可將MTX.PGs水解為MTX單體，促使MTX轉(zhuǎn)出細(xì)胞。GGH基因突變位點(diǎn)主要為452c>T和401C>T。452C>T基因位于GGH基因的S號外顯子。突變基因使蘇氨酸被亮氨酸取代，導(dǎo)致GGH活性下降，使MTX- PGs在細(xì)胞內(nèi)蓄積，增加MTX的細(xì)胞毒性。

401C>T基因突變則能增強(qiáng)GGH活性，加速M(fèi)TX-PGs的分解，攜帶有401CT和CC基因的RA患者M(jìn)TX-PGs濃度是TT基因型患者的4.8倍。

09二氫葉酸還原酶（DHFR）基因多態(tài)性

DHFR是MTX的作用靶點(diǎn)之一，MTX抑制其活性，使核苷酸合成受阻最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

DHFG 473 G>A和35289G>A與MTX療效無關(guān)；DHFR rs可用于預(yù)測MTX療效；DHFR rs12517451、rs10072026和rs1643657與MTX不良反應(yīng)有關(guān)。

10亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性

亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因位于1p36.3，整個(gè)編碼區(qū)長1980bp，包含11個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子，可催化葉酸循環(huán)中的5.10-亞甲基THF轉(zhuǎn)化為5-甲基THF，可維持細(xì)胞內(nèi)葉酸平衡。MTHFR基因上發(fā)現(xiàn)了至少15個(gè)基因多態(tài)性位點(diǎn)，研究主要集中在677C>T和1298A>C。

MTHFR 672CC基因型患者接受MTX治療的療效較好；MTHFR C622T與MTX療效和不良反應(yīng)無關(guān)；MTHFRC622T與MTX不良反應(yīng)有關(guān)。還包括核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶（ATIC）、胸甘酸合成酶都和療效或者不良反應(yīng)有關(guān)。

甲氨蝶呤有56+6個(gè)基因突變位點(diǎn)，其中126個(gè)有臨床注釋，證據(jù)級別較高約5個(gè)。實(shí)際上帶來很大問題，之前我們做了大量的單基因的檢測，但是對于類風(fēng)濕來說涉及的都是相當(dāng)多的基因與位點(diǎn)，所以我們控制起來是很困難的。

11RA治療的生物制劑

腫瘤壞死因子、IL-6抑制劑、B細(xì)胞清除劑、IL-1受體抗劑、T細(xì)胞抑制劑。

12RA藥物基因組學(xué)未來方向

患者的基因多態(tài)性會(huì)導(dǎo)致MTX的療效和不良反應(yīng)發(fā)生個(gè)體差異，MTX藥物基因組學(xué)研究的最終目標(biāo)是通過對患者基因的調(diào)查，制定個(gè)體化藥活度，提高M(jìn)TX療效，降低其不良反應(yīng)發(fā)生率，由于研究標(biāo)準(zhǔn)不一致，MTX藥物基因組學(xué)研究仍然存在一絲爭議。

目前大多為國外臨床研究，對于中國RA患者M(jìn)TX或生物制劑治療的臨床意義可能有用。此外，MTX或生物制劑的作用不可能僅受基因因素影響，但是我們正在努力根據(jù)200個(gè)基因檢測來判斷具體用藥。

劉教授最后總結(jié)道：雖然類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是個(gè)不好治愈的難題，但是我們臨床醫(yī)生還有藥師會(huì)不斷地去探索，不斷地提高自身水平，給患者制定符合個(gè)體差異的最佳治療方案。