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林勇平：醫(yī)學(xué)博士，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，現(xiàn)任廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科副主任，醫(yī)院醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化研究實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人，廣州醫(yī)科大學(xué)金域檢驗(yàn)學(xué)院分子診斷學(xué)教研室主任。

目前學(xué)會(huì)任職有中國檢驗(yàn)檢疫學(xué)會(huì)衛(wèi)生檢驗(yàn)與檢驗(yàn)專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)細(xì)胞外囊泡研究與應(yīng)用專業(yè)委員會(huì)常委，中國醫(yī)學(xué)裝備協(xié)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員，中國老年醫(yī)學(xué)會(huì)老年檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)分會(huì)委員，廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)工作委員副主任委員，廣東省精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用學(xué)會(huì)精準(zhǔn)檢測分會(huì)副主任委員，廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)分會(huì)委員兼分子診斷學(xué)組副組長，廣東省免疫學(xué)會(huì)常務(wù)理事，廣東省醫(yī)院協(xié)會(huì)臨床實(shí)驗(yàn)室管理學(xué)會(huì)常委、廣州市醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)分會(huì)副主任委員。《國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》、《Frontiers in LaboratoryMedicine》編委、《中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》審稿專家。

2011年香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士畢業(yè)，曾主持完成廣東省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目和廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目各1項(xiàng)�，F(xiàn)主持廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目1項(xiàng)，以主要負(fù)責(zé)人參與國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目多項(xiàng)。發(fā)表學(xué)術(shù)研究論文40余篇，包括在PNAS，J Immun, EID等國際著名雜志參與發(fā)表SCI文章近30篇，影響因子超過90，單篇他引次數(shù)超過200，參編國家級(jí)高等醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)教育規(guī)劃教材1部。申請美國專利1項(xiàng)，并已成功轉(zhuǎn)讓給香雪制藥香港公司。學(xué)術(shù)專長為臨床生化與分子生物學(xué)檢驗(yàn)。

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科副主任林勇平教授帶來了“ctDNA檢測技術(shù)及臨床實(shí)踐”的精彩演講。

林教授首先介紹了液體活檢與精準(zhǔn)醫(yī)療，精準(zhǔn)醫(yī)療是一個(gè)非常熱門的話題，從美國前總統(tǒng)奧巴馬提出，到我國正式實(shí)施，涉及的是一個(gè)系統(tǒng)的問題。從藥物研發(fā)到人類的基因準(zhǔn)學(xué)，在臨床上來說腫瘤藥物治療正處于重大變革時(shí)期，最初組織分型指導(dǎo)下的傳統(tǒng)化療，它的弊端是：①少數(shù)受益；②多數(shù)無效；③副作用大。發(fā)展到分子分型指導(dǎo)下的精準(zhǔn)靶向治療其優(yōu)點(diǎn)顯而易見：①多數(shù)受益；②少數(shù)無效；③副作用輕。

分子檢測與藥物使用同樣重要。感染性疾病是一個(gè)定性免疫的現(xiàn)象，以肺癌驅(qū)動(dòng)基因與個(gè)體化治療為例：近年來，肺癌依然是我國發(fā)病率最高的瘤種，且發(fā)病率與死亡率逐年上升，對肺癌的精準(zhǔn)治療顯得尤為重要。精準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)在于精確診斷，如何將肺癌進(jìn)行準(zhǔn)確的分型始終是精確診斷中關(guān)鍵的一環(huán)。非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer；NSCLC）和小細(xì)胞癌（small cell lung cancer）是肺癌的兩大主要病理組織學(xué)類型，其中，NSCLC占到85%以上，包括腺癌、鱗癌、腺鱗癌和大細(xì)胞癌等。目前，隨著分子生物學(xué)研究的不斷深入和基因技術(shù)的不斷提高，肺癌的靶向治療進(jìn)展迅速。目前已知的靶點(diǎn)眾多，包括EGFR、KRAS、ALK、HER2、ROS1、RET、BRAF、NRAS、PIK3CA、MET等，EGFR突變再度細(xì)分，最常見的突變位點(diǎn)為19外顯子缺失突變和21外顯子L858R突變，針對這些靶點(diǎn)使用靶向藥物，可以顯著延長患者的無進(jìn)展生存期（Progression-free survival，PFS）。另外，在使用EGFR TKIs（吉非替尼或厄洛替尼等）后，患者不可避免地產(chǎn)生獲得性耐藥，目前的研究證實(shí)相當(dāng)一部分原因與T790M位點(diǎn)突變有關(guān)。使用針對這一耐藥基因的靶向藥物能夠再次為患者帶來生存獲益。但反之，若患者沒有這些基因突變，則使用靶向藥物療效非常有限。因此，準(zhǔn)確對突變狀況進(jìn)行檢測是NSCLC靶向治療的前提和基礎(chǔ)。

目前，組織/細(xì)胞學(xué)檢測依然是檢測的金標(biāo)準(zhǔn)，其依賴于有創(chuàng)性組織病理活檢和細(xì)胞學(xué)檢查，但臨床上相當(dāng)數(shù)量的肺癌晚期患者往往難以取得足夠數(shù)量的腫瘤組織標(biāo)本，重復(fù)獲取難度較大，更難于進(jìn)行實(shí)時(shí)檢測；且組織樣本進(jìn)行活檢取樣時(shí)要面臨腫瘤異質(zhì)性的問題，尋找腫瘤組織替代材料用于基因診斷是當(dāng)前迫切需要解決的問題。

循環(huán)腫瘤DNA（Circulating Tumor DNA; ctDNA）是指腫瘤細(xì)胞體細(xì)胞DNA經(jīng)脫落或細(xì)胞凋亡后釋放進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，其存在于外周血循環(huán)系統(tǒng)中。對ctDNA進(jìn)行檢測，以判斷NSCLC患者的基因突變狀態(tài)，可以作為組織/細(xì)胞學(xué)病理的有效補(bǔ)充。ctDNA的特點(diǎn)在于其高度片段化，但大小相對一致；半衰期短，可以實(shí)時(shí)反映腫瘤的變化情況；且其在腫瘤患者體內(nèi)濃度超低，與臨床分期、分化程度密切相關(guān)。相較于組織/細(xì)胞學(xué)活檢，其優(yōu)勢在于無創(chuàng)檢測，取樣方便，解決部分晚期患者沒有足量組織樣本的難題；ctDNA在體內(nèi)循環(huán)，能夠綜合反映整個(gè)腫瘤組織，克服腫瘤異質(zhì)性問題；且ctDNA的檢測基于外周血，方便重復(fù)取樣。

ctDNA技術(shù)可以應(yīng)用于指導(dǎo)臨床用藥，動(dòng)態(tài)監(jiān)測，以及發(fā)現(xiàn)新的耐藥機(jī)制。廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2012到現(xiàn)在完成在診治的肺癌6000多例，很重要的一個(gè)數(shù)據(jù)就是突變率，廣醫(yī)一院實(shí)驗(yàn)室的突變率是40%，這部分的病人就可以用藥物治療，作為一個(gè)晚期的癌癥患者來說，他能從幾個(gè)月延長至三年的存活時(shí)間，這是一個(gè)巨大的進(jìn)度。

林勇平教授指出循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）的檢測技術(shù)目前常用的方法有數(shù)字PCR (digital PCR, dPCR)、BEAMing (bead,emulsion,amplification and magnetic)、高通量測序(nextgeneration sequencing, NGS)、ARMS等。

數(shù)字PCR

數(shù)字PCR包括兩部分，即PCR 擴(kuò)增和熒光信號(hào)分析。先將是樣品稀釋后分配到大量微小的反應(yīng)單元中，每個(gè)單元包含或不包含一個(gè)或多個(gè)拷貝的目標(biāo)分子,然后分別對目標(biāo)分子進(jìn)行擴(kuò)增，擴(kuò)增結(jié)束后對每個(gè)反應(yīng)單元的熒光信號(hào)進(jìn)行采集。不同于傳統(tǒng)的qPCR技術(shù),數(shù)字PCR 不受擴(kuò)增曲線的循環(huán)閾值(CT)和擴(kuò)增效率的影響，無需參照，準(zhǔn)確性和重復(fù)性好，可實(shí)現(xiàn)絕對定量分析。

BEAMing技術(shù)

BEAMing技術(shù)在檢測ctDNA內(nèi)體腫瘤突變具有非常高的靈敏度，它是結(jié)合了數(shù)字PCR以及流式技術(shù)的一種檢測方法，最早是由Bert Vogelstein提出。其方法是每一類DNA分子都會(huì)專一的與磁性珠相連接，然后DNA分子之間的差異可以通過流式細(xì)胞儀檢測熒光標(biāo)記來做出評(píng)估。這種方法是基于小珠(Bead)、乳濁液(Emulsion)、擴(kuò)增(Amplification)、磁性(Magnetic)，這四個(gè)主要組分來構(gòu)建的，所以被稱作為BEAMing。

NGS技術(shù)的檢測方法

ctDNA檢測技術(shù)，除了基于PCR檢測方法之外，還有一種以高通量測序技術(shù)，又稱“下一代”測序技術(shù)（NGS）為基礎(chǔ)的檢測方法。這種方法主要是選定十幾到幾十個(gè)腫瘤相關(guān)基因進(jìn)行測序，測序通量和效率高�；�于NGS技術(shù)的檢測方法靈敏度高，能同時(shí)檢測多個(gè)基因的多種變異。但是其技術(shù)復(fù)雜，數(shù)據(jù)處理困難，實(shí)驗(yàn)室水平差異較大，儀器與試劑的成本相對較高。想要臨床應(yīng)用，首先要將其標(biāo)準(zhǔn)化。

作為重要的腫瘤分子標(biāo)志物，ctDNA在腫瘤的診斷、治療監(jiān)測、預(yù)后等方面發(fā)揮著重要的作用，而DNA測序技術(shù)的發(fā)展使得通過檢測ctDNA來指導(dǎo)腫瘤的臨床進(jìn)展變得更加切實(shí)可行。數(shù)字PCR技術(shù)、BEAMing技術(shù)、NGS技術(shù)、ARMS技術(shù)在ctDNA的檢測中各具其獨(dú)特的優(yōu)勢和不足之處，實(shí)際應(yīng)用時(shí)應(yīng)結(jié)合具體條件決定采用何種檢測方法。相信隨著技術(shù)的進(jìn)步，ctDNA 將會(huì)逐漸從科研領(lǐng)域向臨床轉(zhuǎn)化發(fā)展。