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心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin，cTn)是心肌組織損傷時(shí)可在血液中檢測(cè)到的特異性高和敏感性好的標(biāo)志物，是診斷急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)以及對(duì)心臟疾病進(jìn)行危險(xiǎn)分層目前公認(rèn)最好的標(biāo)志物，2012年ESC/ACCF/AHA/WHF眾多國際組織推薦cTn作為AMI診斷的首選生化指標(biāo)。cTn由心肌肌鈣蛋白T(cTnT)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)及心肌肌鈣蛋白C(cTnC)三種亞單位所組成，心肌中的T和I結(jié)構(gòu)不同于其他肌肉組織，所以目前用于診斷的是cTnT和cTnI。

1992年第一份肌鈣蛋白I商業(yè)檢測(cè)試劑在臨床推廣，不久肌鈣蛋白T檢測(cè)試劑也開始在臨床應(yīng)用，在隨后十余年引發(fā)了一場(chǎng)曠日持久的大爭(zhēng)論：到底cTnT和cTnI孰優(yōu)孰劣？cTnT是羅氏公司的專利產(chǎn)品，僅羅氏公司生產(chǎn)，最新一代高敏hs-cTnT試劑采用電化學(xué)發(fā)光法提高了檢測(cè)敏感性，而其他大公司如雅培、西門子、貝克曼等也都推出了cTnI的高敏檢測(cè)試劑，在檢測(cè)敏感性上cTnI和cTnT無顯著差異，都能鑒別出普通手段所不能檢測(cè)出的心肌損傷。cTnI和cTnT的爭(zhēng)論其實(shí)是兩大商業(yè)公司陣營的爭(zhēng)論。筆者是一個(gè)體外診斷行業(yè)的新手，試著從客觀的角度來分析一下兩者的優(yōu)劣之處。

cTn是什么

肌鈣蛋白是肌肉收縮的調(diào)節(jié)蛋白，附在收縮的橫紋肌細(xì)微組織上，心肌肌鈣蛋白由肌鈣蛋白T(cTnT)、肌鈣蛋白I(cTnI)及肌鈣蛋白C(cTnC)三種亞單位組成。cTnC有四個(gè)能結(jié)合鈣離子的結(jié)合點(diǎn)，當(dāng)它與細(xì)胞內(nèi)的鈣離子結(jié)合時(shí)，能導(dǎo)致整個(gè)肌鈣蛋白構(gòu)造上的變化。肌鈣蛋白放松了肌動(dòng)球蛋白，讓肌動(dòng)球蛋白與肌漿球蛋白互起作用，而造成肌肉收縮。cTnI，不論有鈣無鈣，它都可以阻止肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白的相互作用，并抑制肌動(dòng)球蛋白的ATP酶活力。cTnT與原肌球蛋白結(jié)合。這三種成分之間存在著鈣依賴性的相互作用，三者結(jié)合通過鈣控制肌肉的收縮。

5％-8％的cTnT分布于心肌細(xì)胞胞漿，為游離的胞漿蛋白，92％～95％結(jié)合于細(xì)肌絲中，為結(jié)合的結(jié)構(gòu)蛋白；3％的cTnI分布于心肌細(xì)胞胞漿中，97％與心肌結(jié)構(gòu)蛋白結(jié)合。當(dāng)心肌細(xì)胞因缺血缺氧等因素遭破壞時(shí)，游離型cTnI和cTnT可首先迅速從細(xì)胞中釋放入血，隨后結(jié)合于心肌結(jié)構(gòu)蛋白中的結(jié)合型cTnI和cTnT逐漸分解，緩慢釋放入循環(huán)血中，從而解釋了以心肌細(xì)胞受損為表現(xiàn)的疾病，如急性心肌梗死(AMI)，cTnI和cTnT在循環(huán)血中較早出現(xiàn)并能持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間的原因。

時(shí)間維度上cTnT要略優(yōu)于cTnI

cTnT、cTnI由于分子量小，分別為37kD和24kD，所以發(fā)病后血中濃度迅速升高，心肌細(xì)胞損傷后，游離cTnT較早釋放形成第一個(gè)峰，隨后結(jié)合于肌纖維中的cTnT逐漸釋放而出現(xiàn)第二個(gè)峰；由于細(xì)胞液中的含量較少，cTnI釋放通常只有一個(gè)峰。cTnT一般在心肌損傷后3~6h外周血中出現(xiàn)增高，最高值在12~24h，增高可持續(xù)10~14天；cTnI一般在心肌損傷后3~6h外周血中出現(xiàn)增高，14~20h達(dá)到峰值，增高可持續(xù)7~10天。上述時(shí)間點(diǎn)雖然不同研究結(jié)果略有不同，但總體來說cTnT比cTnI出現(xiàn)增高時(shí)間接近，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，檢測(cè)的窗口期cTnT更長(zhǎng)。

穩(wěn)定性上cTnT要優(yōu)于cTnI

cTn釋放入血后，cTnT主要以完整的單體存在。cTnI初以cTnI-cTnC復(fù)合體存在，然后分解為多種cTnI片段，極少以cTnI完整的單體存在，且極易受磷酸化、氧化等影響，以氧化型、還原型、磷酸化、去磷酸化、蛋白降解形式釋放。cTnI分子的氨基端和羧基端很容易因蛋白質(zhì)水解而降解，并產(chǎn)生多達(dá)8種降解產(chǎn)物，因此，cTnI分子在檢測(cè)時(shí)很容易降解，直接影響測(cè)定結(jié)果。相較之下，cTnI分子的中心區(qū)域第30～110氨基酸殘基可能受TnC的保護(hù)而表現(xiàn)較為穩(wěn)定，應(yīng)用針對(duì)該區(qū)段的抗體測(cè)定cTnI，在一定程度上可減少cTnI分子降解而對(duì)結(jié)果造成的影響。但有研究顯示其還是會(huì)受許多干擾因素影響，主要為相對(duì)分子質(zhì)量50～200 000的各種抗體成分，封閉了cTnI 30～110區(qū)段的抗體結(jié)合位點(diǎn)。cTnl的第22位和第23位的絲氨酸易受蛋白激酶A作用發(fā)生磷酸化反應(yīng)，cTnI的第79位和第96位的半胱氨酸容易發(fā)生氧化反應(yīng)或還原反應(yīng)，從而改變cTnl的分子結(jié)構(gòu)形式和抗原性，以致影響某些抗體的識(shí)別能力，出現(xiàn)假陰性結(jié)果。因此，從檢測(cè)的穩(wěn)定性來考慮，cTnT要比cTnI更穩(wěn)定。

特異性上cTnI要略優(yōu)于cTnT

cTnT和cTnI都存在心肌型和骨骼肌型同源的情況。cTnI的序列和慢骨骼肌肌鈣蛋白I約有40%同源，和快骨骼肌肌鈣蛋白I少于40%；而cTnT和慢、快骨骼肌肌鈣蛋白T的同源性分別為58.3%和56.6%。從序列差異性來看cTnI更好一些，而且其氨基末端比骨骼肌型多31個(gè)額外的氨基酸殘基，使其更容易制備特異性單克隆抗體。羅氏公司初期的cTnT檢測(cè)試劑就存在非特異性地與骨骼肌cTn結(jié)合的缺陷，而后第2、3代cTnT檢測(cè)試劑分別通過cTnT抗體純化、cTnT抗體人源化解決了非特異性問題，新一代高敏感方法hs-cTnT試劑以兩株進(jìn)行改良過的cTnT單克隆抗體，采用電化學(xué)發(fā)光法，其檢測(cè)下限提高10倍，交叉反應(yīng)問題也得到進(jìn)一步控制，可見特異性的問題是可以通過技術(shù)優(yōu)化而改良的。

早期cTnI陣營曾提出cTnT 在腎衰及各種肌病病人中有非特異性增加，但隨即cTnT陣營也有研究表明慢性腎功能不全心肌微損害也同樣會(huì)引起cTnI增高。cTnT和cTnI都是大分子物質(zhì)，只有在心肌壞死時(shí)釋放肌鈣蛋白，釋放的肌鈣蛋白部分經(jīng)過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除，部分在腎臟中清除，游離cTnT在循環(huán)中生物半衰期為 120min，游離cTnI在循環(huán)血中的半衰期為67min。筆者認(rèn)為腎功能受損可能會(huì)引起cTnT碎片積聚，從而導(dǎo)致嚴(yán)重腎衰病人出現(xiàn)血清cTnT水平升高，但cTnI同樣也在腎中清除，腎功能受損也會(huì)引起cTnI水平升高，筆者推測(cè)可能cTnT比cTnI分子量大一點(diǎn)，而且cTnI本身不穩(wěn)定也會(huì)被降解，腎功能下降的影響cTnT相對(duì)高了一點(diǎn)。但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為, 血清肌鈣蛋白升高來源于心臟, 是各種原因引起的心肌微損傷或微梗死, 導(dǎo)致心肌cTnT與cTnI釋放入血清的結(jié)果, 是不良心血管事件及死亡危險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

標(biāo)準(zhǔn)化上cTnT要明顯優(yōu)于cTnI

cTnT是羅氏公司(Roche Diagnostics)的專利產(chǎn)品，僅羅氏公司生產(chǎn)，目前壟斷著世界范圍內(nèi)cTnT的檢測(cè)，標(biāo)準(zhǔn)化和一致性問題相對(duì)較小。而其他廠商限于專利問題只能生產(chǎn)cTnI相關(guān)的產(chǎn)品，由于檢測(cè)方法(檢測(cè)抗體)不同，標(biāo)準(zhǔn)化和一致性存在一定困難。目前 FDA 至少已批準(zhǔn) 8 家生產(chǎn)廠商的共 16 種 cTnI 檢測(cè)試劑，臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，這些cTnI檢測(cè)試劑測(cè)定值之間存在著差異，不同的cTnl分析方法對(duì)同一份標(biāo)本的檢測(cè)值最大可相差30余倍。各廠家捕獲(capture，C)和檢測(cè)(detection，D)單克隆抗體所識(shí)別的抗原決定簇氨基酸殘基有所不同，如Abbott Architect(C：87-91，24-40；D：41-49)、Abbott i-STAT(C：41-49，88-91：D：28-39；62-78)、Beckman Access AccuTnI(C：41-49；D：24-40)、Ortho Vitros Eci ES(C：24-40，41-49；D：87-91)、Roche Elecsys TnT Gen4(C：136-147；D：125-131)。而且各試劑廠家使用捕獲和檢測(cè)抗體個(gè)數(shù)不一致，有1+1、2+1、2+2模式。不同的抗原表位導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果差異較大，不具有可比性，且cTnI易被降解及氧化磷酸化，不同降解片段及磷酸化等形式與抗體的反應(yīng)性亦不同�！陡呙舾蟹椒�檢測(cè)心肌肌鈣蛋白臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)(2014)》中就明確提出：不同的cTnI(包括hs-cTnI)檢測(cè)結(jié)果之間存在差異，難以相互比較，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)充分注意。

cTnT和cTnI的選擇

臨床應(yīng)用研究表明，cTnI和cTnT兩者的臨床應(yīng)用價(jià)值基本相同，都能鑒別出微小的心肌損傷，在特異性上cTnI略有勝出，而在穩(wěn)定性及標(biāo)準(zhǔn)化等其他方面cTnT更為突出，并且普遍認(rèn)為對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，cTnT優(yōu)于cTnI。各個(gè)廠家選擇cTnI還是cTnT都沒有問題，只是顧忌羅氏公司的cTnT專利保護(hù)，不得不選擇cTnI。然而羅氏公司的cTnT專利保護(hù)即將到期（美國專利2020年到期，歐洲日本專利已經(jīng)到期），其他廠家也不會(huì)看著這塊市場(chǎng)一家獨(dú)大，屆時(shí)到底cTnI和cTnT孰優(yōu)孰劣就由市場(chǎng)來揭曉。