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前言：液體活檢的產(chǎn)業(yè)發(fā)展概況
2017年6月，世界經(jīng)濟(jì)論壇與《科學(xué)美國(guó)人》雜志的專家委員會(huì)聯(lián)合選出了2017年度全球十大新興技術(shù)榜單，其中腫瘤的無創(chuàng)診斷技術(shù)成功入選并榮膺榜首。腫瘤無創(chuàng)診斷技術(shù)即液體活檢（liquid biopsies）的出現(xiàn)，標(biāo)志著人類在攻克腫瘤的道路上又前進(jìn)了一大步。與傳統(tǒng)的組織活檢相比，液體活檢具備實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)檢測(cè)、克服腫瘤異質(zhì)性、提供全面檢測(cè)信息等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。目前，臨床研究中，液體活檢主要包括游離循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）檢測(cè)、循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）檢測(cè)、外泌體及循環(huán)RNA（Circulating RNA）檢測(cè)等，與傳統(tǒng)的依靠臨床癥狀或影像學(xué)診斷技術(shù)比較，利用液體活檢技術(shù)可以更早地發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展。
近十年來，腫瘤液體活檢研究熱度不斷攀升，多個(gè)國(guó)家及地區(qū)積極投入其中。目前，美國(guó)的 CTC 臨床研究水平遙遙領(lǐng)先于其他國(guó)家。而在近幾年中國(guó)的CTC臨床研究水平發(fā)展勢(shì)頭迅猛，實(shí)力不可小覷。援引21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)的統(tǒng)計(jì)，中國(guó)目前有47家公司在從事腫瘤液體活檢，其中，26家公司選擇ctDNA路線，9家公司選擇CTC，代表性企業(yè)包括華大基因、藥明康德、燃石生物、普世華康等。JP摩根和高盛預(yù)測(cè)，液體活檢在全球的市場(chǎng)規(guī)模高達(dá)230億美元，其中，美國(guó)占據(jù)61%的市場(chǎng)份額。中國(guó)液體活檢市場(chǎng)在5-10年內(nèi)的市場(chǎng)潛力約為200億，近年來，肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌等癌癥的患病率在中國(guó)逐年增加，腫瘤分子診斷的需求不斷增加。根據(jù)國(guó)家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)，我國(guó)5年內(nèi)診斷為癌癥且仍存活的病例數(shù)約為749萬，適合使用液體活檢技術(shù)的腫瘤病人至少為 542 萬人，占比達(dá)到了72%[1]。
ctDNA檢測(cè)作為一種“液體活檢”技術(shù)，其具有簡(jiǎn)便、快捷，且在一定程上能克服腫瘤時(shí)間和空間異質(zhì)性等優(yōu)勢(shì)，近年來被廣泛用于治療前腫瘤分子分型，參與靶向治療選擇性決策，以及在患者治療過程中評(píng)估腫瘤動(dòng)態(tài)和負(fù)荷變化，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)治療的有效性，及監(jiān)測(cè)患者機(jī)體的微小殘留病灶、復(fù)發(fā)、預(yù)后評(píng)估、耐藥的產(chǎn)生等多個(gè)方面。
技術(shù)的成熟催生了資本市場(chǎng)的火爆
2015年，液體活檢技術(shù)被《MIT Technology Review》評(píng)為年度十大科技突破之一。根據(jù)Piper Jaffray預(yù)測(cè)，2026年廣義液體活檢全球市場(chǎng)總?cè)萘考s326億美元，包括腫瘤領(lǐng)域286億美元、無創(chuàng)產(chǎn)前診斷（NIPT）20億美元、器官移植20億美元。而2026年全球腫瘤液體活檢市場(chǎng)容量可達(dá)286億美元，其中早期篩查150億美元、伴隨診斷17億美元、治療監(jiān)測(cè)50億美元、復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)69億美元。
目前國(guó)外從事液體活檢的主要公司包括：Grail、Guardant Health、Personal Genome、Trovagene、Genomic Health、Janssen Diagnostics、Qiagen、RainDance和Biocept等，其中不乏有Illumina、羅氏等巨頭涉足其中，他們通過成立子公司或并購(gòu)等方式，布局ctDNA領(lǐng)域，甚至完成大量融資來進(jìn)行腫瘤早篩的臨床研究。而國(guó)內(nèi)的主要參與者包括華大基因、泛生子、達(dá)安基因、安諾優(yōu)達(dá)、藥明康德、貝瑞和康、諾禾致源等公司。涉及液體活檢的基因檢測(cè)公司早已被具有敏銳嗅覺的資本追捧，有些公司估值已經(jīng)到了10億以上。
國(guó)外CTC、ctDNA、外泌體公司
基于目前行業(yè)火爆的現(xiàn)狀，業(yè)界對(duì)于液體活檢市場(chǎng)未來的發(fā)展也普遍持樂觀態(tài)度。2017年2月，MARKET RESEARCH FUTURE發(fā)布了《Liquid Biopsy Market Research Report Global Forecast to 2022》，該報(bào)告預(yù)測(cè)：2016年至2022年，全球液體活檢市場(chǎng)將以21.6%的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)；成本效益和消費(fèi)者偏好的改變，將推動(dòng)市場(chǎng)的發(fā)展。
液體活檢如何一步步成為時(shí)代焦點(diǎn)？
早在1000年以前，阿拉伯醫(yī)生Abulcasis就發(fā)明了活檢技術(shù)，該技術(shù)的好處是醫(yī)生可以根據(jù)病灶組織學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)病情做出判斷。隨著近幾年測(cè)序技術(shù)的發(fā)展與成熟，醫(yī)生還可以對(duì)患者的腫瘤組織測(cè)序，進(jìn)而給出更加精確的診斷結(jié)果。但隨著科學(xué)家們對(duì)腫瘤研究的深入，他們發(fā)現(xiàn)在腫瘤的診斷和治療過程中組織活檢技術(shù)具有一定局限。
液體活檢作為體外診斷的一個(gè)分支，通過收集患者的血液或尿液等對(duì)腫瘤等疾病做出診斷。其中ctDNA作為一種無創(chuàng)腫瘤標(biāo)志物，被認(rèn)為具有良好的發(fā)展前景，但當(dāng)時(shí)在ctDNA的檢測(cè)技術(shù)上仍面臨一些問題，如敏感性不足、適用范圍有限等。
這里就不得不提到一篇突破性的研究，2014年4月，發(fā)表在Nature Medicine雜志上的一篇研究報(bào)告中，來自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員就開發(fā)了一種高敏感性的ctDNA定量檢測(cè)方法(cancer personalized profiling by deep sequencing，Capp- Seq) ，有助于解決敏感性、適用范圍等困難。
參與該研究的Maximilian Diehn博士說：“我們的目標(biāo)是開發(fā)出一種能夠克服ctDNA領(lǐng)域兩大關(guān)鍵障礙的方法：首先，極高的檢測(cè)靈敏度，能夠檢測(cè)出血液中極少量的ctDNA；第二，能廣泛應(yīng)用于絕大多數(shù)癌種，適于臨床應(yīng)用�！�
即便是在晚期腫瘤患者體內(nèi)，絕大多數(shù)的循環(huán)DNA（cfDNA）都來自于正常的、非癌性細(xì)胞。因此需要采用一種綜合性的策略從血液中分離出循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA），檢測(cè)ctDNA的變異情況。為了提高這一技術(shù)的靈敏度，研究人員在提取、處理和數(shù)據(jù)分析方面進(jìn)行了優(yōu)化。
研究人員將這種通過深度測(cè)序來進(jìn)行腫瘤個(gè)體化變異分析的技術(shù)命名為CAPP-Seq。該研究報(bào)道了CAPP-Seq技術(shù)在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的應(yīng)用，研究人員在NSCLC引入Capp-Seq技術(shù)，設(shè)計(jì)為能夠覆蓋在95%以上腫瘤中鑒別出的體細(xì)胞突變，利用該技術(shù)，研究人員能夠在100%的II-IV期NSCLC患者及50%的I期NSCLC患者的血液中檢測(cè)到ctDNA的存在。在檢測(cè)突變率低至0.02%的等位基因突變時(shí)，該技術(shù)的特異性能夠達(dá)到96%。
盡管本研究的樣本源自罹患非小細(xì)胞肺癌的患者（包括大多數(shù)的肺癌，如肺腺癌、肺鱗狀細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌），但研究者發(fā)現(xiàn)這種方法應(yīng)該可以廣泛適用于不同的實(shí)體瘤。未來，其應(yīng)用場(chǎng)景將不僅局限于追蹤腫瘤確診患者的病情進(jìn)展，還能夠用于健康或高危人群早期的腫瘤篩查。
兩年后，同樣是斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員進(jìn)一步開發(fā)出一種稱為集成數(shù)字錯(cuò)誤抑制（IDES）的校正方法，能夠檢測(cè)到頻率低至0.004％的基因突變，相關(guān)研究于2016年5月刊登于國(guó)際雜志Nature Biotechnology上[7]。2014年時(shí)，Capp-seq技術(shù)的檢測(cè)極限是0.02%，存在一定的錯(cuò)誤率，為矯正這些錯(cuò)誤，研究團(tuán)隊(duì)首先設(shè)計(jì)了一種分子標(biāo)簽技術(shù)，許多ctDNA檢測(cè)開發(fā)者也采用這種方案來降低錯(cuò)誤率。由于單鏈DNA和雙鏈DNA分子標(biāo)簽技術(shù)各有優(yōu)劣，雙鏈DNA分子標(biāo)簽技術(shù)在降低錯(cuò)誤上效果更佳，但效率不及單鏈DNA，因此不適合ctDNA量有限的樣本。為此，斯坦福大學(xué)的研究人員著手設(shè)計(jì)出一種混合策略。首先，他們?cè)O(shè)計(jì)出測(cè)序接頭，可用于單鏈和雙鏈的分子標(biāo)簽；第二步，斯坦福的團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種計(jì)算工具，可以校正測(cè)序或PCR的系統(tǒng)錯(cuò)誤。
隨后，研究人員在NSCLC患者樣本上驗(yàn)證了上述檢測(cè)。首先，他們檢測(cè)了41名晚期NSCLC患者的EGFR熱點(diǎn)突變。從88個(gè)血漿樣本中檢測(cè)到412個(gè)EGFR變異，所有變異都已經(jīng)通過腫瘤活檢樣本確認(rèn)。接著，他們?cè)趨⒖技?xì)胞系上評(píng)估了檢測(cè)的技術(shù)限制，創(chuàng)建了參考細(xì)胞系混合物，等位基因的變異頻率在0.05-1.6%。他們發(fā)現(xiàn)，分子標(biāo)簽技術(shù)和計(jì)算校正方法是互補(bǔ)的，結(jié)合使用效果更佳。這種方法的理論檢測(cè)極限是0.00025%。最后，他們利用這種方法來監(jiān)控30名NSCLC患者中的突變（這些患者的腫瘤已經(jīng)過基因分型）研究人員發(fā)現(xiàn)，他們能夠檢測(cè)到頻率低至0.004%的突變。在有了優(yōu)秀的技術(shù)后，斯坦福大學(xué)的科研人員創(chuàng)立了Capp Medical公司，致力于通過基因組學(xué)的方法來檢測(cè)患者腫瘤類型。
而另一邊，跨國(guó)公司羅氏早在幾年前就已經(jīng)開始著手開發(fā)基因組學(xué)檢測(cè)腫瘤的新方法。2008年羅氏公司以34億美元的價(jià)格收購(gòu)了Ventana Medical Systems公司，邁出了基因檢測(cè)腫瘤患者的第一步。2015年4月，研發(fā)出CAPP-seq技術(shù)的團(tuán)隊(duì)以及其歸屬的Capp Medical公司也被羅氏收于麾下，不難看出羅氏希望在液體活檢這一領(lǐng)域繼續(xù)深入的決心。
羅氏公司擁有世界上最強(qiáng)大的腫瘤研發(fā)部門，在獲得了優(yōu)秀的團(tuán)隊(duì)和技術(shù)的條件下，自然是如虎添翼。2017年5月8日，羅氏宣布在全球推出AVENIO ctDNA分析試劑盒，其能針對(duì)靶向用藥、耐藥機(jī)制研究、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)三個(gè)不同臨床應(yīng)用方向，推出了三款Panel，包括AVENIO ctDNA Targeted Analysis Kit、AVENIO ctDNA Expanded Analysis Kit及AVENIO ctDNA Surveillance Analysis Kit。此三款Panel可以全面的檢測(cè)包括SNP、InDel、SV及Fusion在內(nèi)的腫瘤變異類型，并且匹配后續(xù)的數(shù)據(jù)分析服務(wù)器、分析軟件，提供一站式的ctDNA檢測(cè)整體解決方案。這款產(chǎn)品結(jié)合了腫瘤液體活檢的便捷性與NGS的高效性，能夠幫助研究人員自行完成檢測(cè)及分析。同時(shí)，多項(xiàng)研究結(jié)果驗(yàn)證了AVENIO ctDNA分析試劑盒在不同的實(shí)驗(yàn)室均能保持良好的穩(wěn)定性和可重復(fù)性。
基于NGS方法檢測(cè)的三款試劑盒可廣泛應(yīng)用于腫瘤學(xué)研究：
AVENIO ctDNATargeted試劑盒是基于靶向捕獲測(cè)序技術(shù)的腫瘤液體活檢基因分型檢測(cè)試劑盒，包含17個(gè)NCCN等權(quán)威指南推薦的基因，用于肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌等多種腫瘤靶向用藥基因檢測(cè)。
AVENIO ctDNA Expanded 試劑盒是基于靶向捕獲測(cè)序技術(shù)的腫瘤液體活檢基因分型檢測(cè)試劑盒，包含77個(gè)NCCN等權(quán)威指南推薦的基因及臨床研究熱點(diǎn)基因，可應(yīng)用于肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌等多類腫瘤耐藥機(jī)制研究。
AVENIO ctDNASurveillance試劑盒是基于靶向捕獲測(cè)序技術(shù)的腫瘤液體活檢試劑盒，包含NCCN等權(quán)威指南推薦基因在內(nèi)的197個(gè)基因，用于肺癌和結(jié)直腸癌等腫瘤突變負(fù)荷長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)研究。在這兒不得不提到羅氏強(qiáng)大的戰(zhàn)略思維和長(zhǎng)遠(yuǎn)眼光。從早年的Genetech到液體活檢領(lǐng)域的“祖師爺”Capp-seq技術(shù)，羅氏優(yōu)秀的投資和并購(gòu)策略讓其在生命科學(xué)領(lǐng)域成為了強(qiáng)大的中流砥柱。
液體活檢技術(shù)的缺點(diǎn)及行業(yè)壁壘
憑借一管血液來檢測(cè)腫瘤是數(shù)十年來全球醫(yī)學(xué)界共同的夢(mèng)想。而液體活檢技術(shù)能利用各種檢測(cè)手段從血液中捕捉腫瘤相關(guān)基因變異信息，用于腫瘤分子分型、靶向用藥、耐藥機(jī)制研究、復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)等，可避免傳統(tǒng)組織檢測(cè)方法難以解決的腫瘤異質(zhì)性問題、無法實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)等局限。
盡管如此，液體活檢技術(shù)還存在一定的技術(shù)缺陷。對(duì)于腫瘤早期篩查而言，CTC和ctDNA檢測(cè)都面臨的一個(gè)共同挑戰(zhàn)，即二者DNA濃度較低，對(duì)檢測(cè)技術(shù)的靈敏度要求極高。其次，液體活檢的另一個(gè)挑戰(zhàn)來自成本。在高成本的基因檢測(cè)領(lǐng)域中，價(jià)格因素可能會(huì)影響液體活檢的廣泛應(yīng)用。第三個(gè)挑戰(zhàn)是液體活檢并不適用于所有類型的腫瘤，由于血腦屏障會(huì)阻礙ctDNA進(jìn)入血液，比如，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤釋放到外周血中的ctDNA極低，并不適合液體活檢。
除了技術(shù)層面的問題以外，將液體活檢研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用仍面臨幾個(gè)關(guān)鍵的壁壘。
一、缺乏檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，從Panel設(shè)計(jì)中基因位點(diǎn)的選擇、實(shí)驗(yàn)過程中的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)建立、生物信息學(xué)分析流程的標(biāo)準(zhǔn)化，以及變異解讀中數(shù)據(jù)庫(kù)的選擇，不同實(shí)驗(yàn)室之間并未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，檢測(cè)結(jié)果可比性不強(qiáng)，因此，目前這種檢測(cè)方法進(jìn)入常規(guī)臨床檢測(cè)存在著一定障礙。標(biāo)準(zhǔn)化的試劑盒、規(guī)范化的數(shù)據(jù)分析流程、專業(yè)的遺傳咨詢解讀，以及全流程整體解決方案是液體活檢在臨床廣泛應(yīng)用的前提。
二、患者或消費(fèi)者的經(jīng)濟(jì)承受力。包括我國(guó)在內(nèi)的許多國(guó)家并未將液體活檢納入醫(yī)保報(bào)銷范圍內(nèi)，而液體活檢產(chǎn)品往往價(jià)格不菲。此外，腫瘤液體活檢并未納入腫瘤患者管理的標(biāo)準(zhǔn)臨床指南中，這進(jìn)一步影響了保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)的承保決定，阻礙了液體活檢的普及。
三、基礎(chǔ)研究人員和臨床醫(yī)生間的信息互通�；A(chǔ)研究是液體活檢技術(shù)發(fā)展的基石，而臨床醫(yī)生則負(fù)責(zé)落實(shí)患者的具體治療方案，雙方是否能夠非常順暢地交流信息，并且對(duì)于患者的檢測(cè)報(bào)告以及治療方案達(dá)成共識(shí)，這直接決定了液體活檢技術(shù)能否真正讓患者獲得更好的個(gè)性化治療。隨著檢測(cè)手段的不斷進(jìn)步，檢測(cè)靈敏度和穩(wěn)定性的逐步提高，技術(shù)瓶頸終將突破，監(jiān)管政策也將逐步完善。
科學(xué)研究仍未停止腳步
2017年關(guān)于液體活檢的研究依然如火如荼地進(jìn)行，世界各地不斷出現(xiàn)重磅級(jí)的研究成果。今年不得不提到8月份NEJM雜志刊登了香港中文大學(xué)的盧煜明（Dennis Lo）教授的重磅級(jí)研究成果。
由于ctDNA在血液中的含量非常低，因此盧煜明教授帶領(lǐng)其研究團(tuán)隊(duì)將研究對(duì)象轉(zhuǎn)為會(huì)引起鼻咽癌的EB病毒的DNA。研究人員優(yōu)化了篩查方法，結(jié)果顯示，該種方法有效提高了鼻咽癌的早期檢測(cè)和生存率。EB病毒與鼻咽癌的發(fā)生有密切相關(guān)性，因此實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)尋找從腫瘤進(jìn)入血液大量的病毒DNA，而不是癌細(xì)胞本身的DNA。研究人員在約2萬名進(jìn)行篩選的男性中，發(fā)現(xiàn)1112人（5.5%）檢測(cè)出病毒DNA。其中309人在一個(gè)月后進(jìn)行了驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)。通過內(nèi)窺鏡檢查和核磁共振檢查后，確認(rèn)34人得了腫瘤。34種腫瘤中有16例是非常早期的，這種腫瘤在早期階段不會(huì)有任何癥狀。三年后，除了一個(gè)病人外，所有的病人都活了下來，在接受標(biāo)準(zhǔn)放療后沒有腫瘤的跡象。相比之下，通常只有70%的鼻咽癌患者能夠存活。
使用腫瘤篩查也能夠改善很多腫瘤患者的生存率，但研究人員認(rèn)為腫瘤篩查的費(fèi)用較為昂貴，據(jù)統(tǒng)計(jì)593名個(gè)體共需要花費(fèi)28600美元來篩查一種腫瘤。要知道在諸如美國(guó)等地方，鼻咽癌非常罕見，用過高的花費(fèi)來篩查鼻咽癌顯得沒有必要。而這種通過檢測(cè)EB病毒DNA的液體活檢篩查技術(shù)非常具有潛力，未來能夠幫助挽救眾多腫瘤患者的生命。
另外，8月14日，發(fā)表在Cancer Cell雜志上的一篇研究報(bào)告中，來自荷蘭阿姆斯特丹自由大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員設(shè)計(jì)了一種新型的液體活檢途徑，即通過檢測(cè)被循環(huán)血小板（circulating platelets）吸收的腫瘤RNA。這種名為thromboSeq的新型檢測(cè)技術(shù)能夠以接近90%的準(zhǔn)確率對(duì)非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行診斷。
研究人員表示，thromboSeq技術(shù)可以檢測(cè)到血小板中約5000種不同的RNA分子，通過不斷優(yōu)化它的RNA基因panel（panel of RNA genes），最終找到了少數(shù)能夠預(yù)示腫瘤的RNA。研究人員利用這一檢測(cè)方法對(duì)血液樣本進(jìn)行了測(cè)試，以確定其在腫瘤診斷中的準(zhǔn)確性。結(jié)果證實(shí)，thromboSeq診斷早期腫瘤的準(zhǔn)確率為81%，診斷晚期腫瘤的準(zhǔn)確率為88%。在一個(gè)匹配年齡、吸煙狀況和血液存儲(chǔ)時(shí)間的驗(yàn)證對(duì)照組中，該方法的準(zhǔn)確率高達(dá)91%；研究人員表示，這種新型技術(shù)未來有望進(jìn)入臨床試驗(yàn)中。
2017年10月，一項(xiàng)發(fā)表在國(guó)際雜志Nature Materials上的研究報(bào)告中，來自加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院、穆爾斯腫瘤中心和中山大學(xué)癌癥研究中心等機(jī)構(gòu)的研究人員基于對(duì)包含循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）的血液樣本進(jìn)行研究，開發(fā)了一種用于肝細(xì)胞癌早期診斷和預(yù)后判斷的新型液體活檢技術(shù)。
該研究中研究者共使用了1098例肝癌患者和885例正常人的臨床樣本數(shù)據(jù)。首先根據(jù)肝癌樣本和正常樣本的臨床數(shù)據(jù)，從485，000個(gè)甲基化標(biāo)記（來源于TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)）中篩選出了1，000個(gè)甲基化標(biāo)記，隨后挑選出擴(kuò)增效率較高及甲基化特征多樣化的401個(gè)甲基化標(biāo)記進(jìn)行深入研究。通過計(jì)算機(jī)深度學(xué)習(xí)715個(gè)肝癌患者ctDNA和560個(gè)正常樣本的臨床數(shù)據(jù)后，從401個(gè)甲基化標(biāo)記中篩選出了10個(gè)甲基化標(biāo)記，建立了肝癌的綜合診斷模型cd-score。隨后研究人員針對(duì)1049例肝癌患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，得到綜合預(yù)后模型cp-score（combined prognosis score），并擬合出了Kaplan–Meier 曲線。研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)后情況不同的肝癌患者其cp-score具有顯著不同。多變量分析顯示cp-score和風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)密切相關(guān)，并且可以作為一個(gè)獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因子用于肝癌的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)。
逐漸完善的監(jiān)管政策
除了有技術(shù)上的突破，近年來國(guó)家在政策上對(duì)于包括液體活檢在內(nèi)的測(cè)序行業(yè)也逐漸利好。目前我國(guó)對(duì)于基因檢測(cè)項(xiàng)目進(jìn)入臨床，實(shí)行的是雙重監(jiān)管。根據(jù)CFDA 在2014 年1 月公布的《食品藥品監(jiān)管總局辦公廳關(guān)于基因分析儀等三個(gè)產(chǎn)品分類界定的通知》，基因測(cè)序診斷產(chǎn)品（包括基于測(cè)序儀及相關(guān)診斷試劑和軟件），符合醫(yī)療器械的定義，應(yīng)作為醫(yī)療器械管理，其中測(cè)序反應(yīng)通用試劑盒（測(cè)序法）劃為I 類醫(yī)療器械管理產(chǎn)品，基因測(cè)序儀作為III 類醫(yī)療器械管理。
2015年4月國(guó)家衛(wèi)計(jì)委發(fā)布了《關(guān)于開展腫瘤診斷與治療高通量測(cè)序檢驗(yàn)(多基因檢測(cè))室內(nèi)質(zhì)量評(píng)價(jià)預(yù)研的通知》，2015年7月衛(wèi)計(jì)委又發(fā)布《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)技術(shù)指南（試行）》和《腫瘤個(gè)體化治療監(jiān)測(cè)技術(shù)指南（試行）》。總的來說，所有儀器設(shè)備，試劑歸CFDA 報(bào)批管理，臨床實(shí)驗(yàn)歸屬衛(wèi)計(jì)委管理。
經(jīng)歷了“全面叫�！焙螅陙韲�(guó)家政策對(duì)于基因測(cè)序、精準(zhǔn)醫(yī)療行業(yè)的發(fā)展起了很大的推動(dòng)作用。2015年3月衛(wèi)計(jì)委發(fā)布《國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委醫(yī)政醫(yī)管局關(guān)于腫瘤診斷與治療項(xiàng)目高通量基因測(cè)序技術(shù)臨床應(yīng)用試點(diǎn)工作的通知》，試點(diǎn)包括了14家醫(yī)療機(jī)構(gòu)和6家第三方檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室。另外還發(fā)布了以腫瘤個(gè)體化治療、藥物代謝酶及作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)的技術(shù)指南，旨在規(guī)范化推廣相關(guān)技術(shù)。
2016年4月國(guó)家發(fā)改委下發(fā)了《關(guān)于第一批基因檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用示范中心建設(shè)方案的復(fù)函》正式批復(fù)27個(gè)省市發(fā)改委關(guān)于基因檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用示范中心的建設(shè)方案。
2017年1月，國(guó)家發(fā)改委正式印發(fā)了《“十三五”生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，明確了基因檢測(cè)能力覆蓋50%以上出生人口的目標(biāo)，強(qiáng)調(diào)了以個(gè)人基因組信息為基礎(chǔ)，結(jié)合蛋白質(zhì)組、代謝組等相關(guān)內(nèi)環(huán)境信息，整合不同數(shù)據(jù)層面的生物學(xué)信息庫(kù)。
2017年11月，CFDA和衛(wèi)計(jì)委聯(lián)合頒布《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)條件和備案管理辦法》，規(guī)定了對(duì)列入需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批目錄的第三類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)在三級(jí)甲等醫(yī)療機(jī)構(gòu)專業(yè)范圍內(nèi)開展臨床試驗(yàn)；規(guī)定開展創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品或需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的主要研究者應(yīng)具有高級(jí)技術(shù)職稱并且參加過3個(gè)以上醫(yī)療器械或藥物臨床試驗(yàn)等等。
綜合來看，國(guó)內(nèi)政策對(duì)于液體活檢和其他基因測(cè)序產(chǎn)品，經(jīng)歷了“叫�！�、“試點(diǎn)”、“規(guī)范發(fā)展”三個(gè)階段，未來的市場(chǎng)仍有很大的空間。
令人振奮的是，2017年11月，F(xiàn)DA在一個(gè)月內(nèi)先后批準(zhǔn)了紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥研究中心的多基因檢測(cè)分析產(chǎn)品MSK-IMPACT？，以及Foundation Medicine 的 FoundationOne CDx，這兩款產(chǎn)品的獲批在美國(guó)甚至全球都具有相當(dāng)重要的意義。
從FDA的審批標(biāo)準(zhǔn)中，我們不難看出對(duì)于腫瘤基因檢測(cè)產(chǎn)品，F(xiàn)DA在檢測(cè)結(jié)果的精準(zhǔn)性、數(shù)據(jù)的管理更新過程、和報(bào)告解讀能力三個(gè)方面均高度關(guān)注，這也是給國(guó)內(nèi)從業(yè)者的一些啟示。
CFDA對(duì)于國(guó)內(nèi)的政策制定，很大程度上都會(huì)借鑒FDA的做法，包括目前對(duì)于基因檢測(cè)臨床的雙重監(jiān)管等，而FDA在批準(zhǔn)基于NGS的腫瘤檢測(cè)產(chǎn)品的實(shí)踐中，已經(jīng)踏出了重要的一步。這個(gè)消息公布后，對(duì)于業(yè)內(nèi)人士來說是機(jī)會(huì)和挑戰(zhàn)并存，但對(duì)于整個(gè)行業(yè)來說，無疑是前景大好。
結(jié)語
液體活檢是一項(xiàng)富有挑戰(zhàn)性的新技術(shù)，在腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中扮演著越來越重要的角色。隨著檢測(cè)技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化，檢靈敏度和特異性的提高，液體活檢將成為腫瘤診斷的重要技術(shù)手段。液體活檢要廣泛進(jìn)入臨床應(yīng)用，不僅需要檢測(cè)技術(shù)靈敏度和特異性的提升、臨床研究的廣泛積累，還需要建立相應(yīng)的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)、建設(shè)規(guī)范的監(jiān)管體系。
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