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要理解什么是嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor），首先要理解人的獲得性免疫是怎么識別抗原的。人的獲得性免疫由體液免疫和細胞免疫組成。體液免疫主要是B細胞分泌的抗體�？贵w是一種“Y”字形的小蛋白，外觀如同一個人張開雙臂。而Y字的末端，也就是兩只“手”的位置，就是抗體特異性結(jié)合抗原的部位。細胞免疫主要由CD4 T細胞和CD8 T細胞組成。CD8 T細胞負責對異常細胞的殺傷，因此又稱為細胞毒性T細胞（Cytotoxic T Lymphocyte）。CTL是通過T細胞受體（T Cell Receptor）和對方的MHC I受體結(jié)合來識別異常細胞。MHC I幾乎所有的細胞都表達，它相當于細胞的一種“審查機制”。細胞會隨機抽取一些細胞內(nèi)的蛋白，將它們分解成10個氨基酸左右的短肽鏈，和MHC I受體結(jié)合，并一同呈遞到細胞膜表面，供CTL審查。如果細胞出現(xiàn)了異常，比如受到病毒感染，或者是發(fā)生了癌變，就會產(chǎn)生非己的蛋白。一旦含有非己蛋白的MHC I受體被某個CTL的TCR識別，就會觸發(fā)CTL的攻擊（當然你會問如果細胞不表達MHC I受體，拒絕接受審查呢？這些細胞會被NK細胞處理掉）。

TCR結(jié)構(gòu)示意圖

所以抗體和CTL都能識別異常細胞，但它們是通過不同的機制進行識別的�？贵w可以和任何蛋白結(jié)合，不一定是MHC I受體，主要通過蛋白的空間結(jié)構(gòu)來識別。而CTL通過MHC I呈遞的多肽鏈識別，主要通過氨基酸序列識別。抗體不能穿過細胞膜，所以只能通過細胞表面的抗原來識別。MHC I雖然也是位于細胞表面，呈遞的多肽鏈可以是來源于任何蛋白，所以CTL可以識別細胞內(nèi)的抗原。

然后我說說CAR T是怎么一回事。抗體可以和癌細胞表面的蛋白結(jié)合，比如利妥昔單抗，曲妥珠單抗已經(jīng)成功用于癌癥的治療。這些單抗通過和癌細胞表面的受體結(jié)合，抑制癌細胞的增殖。然而有時候我們希望抗體能殺死癌細胞，而不僅僅是和癌細胞受體結(jié)合。但抗體本身并沒有細胞殺傷性，而具有細胞殺傷能力的CTL，是通過TCR和MHC I受體的結(jié)合識別的。

為了能讓抗體具有細胞殺傷的能力，有人想出了一個天才的想法：我可以把TCR和MHC I結(jié)合的部位去掉，把抗體和抗原結(jié)合的部位嫁接上去，這樣的“嵌合抗原受體”T細胞，即CAR T細胞，不就既能像抗體那樣識別癌細胞，又能像CTL那樣殺傷這些細胞了嗎？這可以說是一個無比荒誕不經(jīng)的想法（chimeric本來就是荒誕不經(jīng)的意思），因為抗體和TCR是免疫系統(tǒng)并行的兩套機制，這種“混用”并不能保證可行。然而當他們真的構(gòu)造出這樣的CAR T細胞時，奇跡發(fā)生了，這些CAR T細胞就真的像長了眼睛一樣殺傷癌細胞，通過抗體的特異性，而不是TCR的特異性殺傷癌細胞。當然為了提高藥效，研究人員又給原有的CAR受體添加了一些共刺激單位，比如CD28，41BB等等，這些構(gòu)成了第二代，第三代CAR。

需要說明的是被選為CAR T的靶點的癌細胞抗原不一定只有癌細胞表達，比如治療急性淋巴細胞白血病的CAR T針對的CD19抗原，是B細胞普遍表達的抗原。因此接受這種CAR T治療的病人，正常的B細胞也會被屠殺殆盡，這種副作用稱為“on target, off tumor effect”。所以CAR T療法是典型的“殺敵一千，自損八百”。那么你可能會有疑問了，為什么不把癌細胞特有的抗原作為靶點，這樣不就避免了副作用了嗎？這是因為癌細胞是正常細胞突變而來的，大部分抗原都是和正常細胞共享的，癌細胞很少會突變產(chǎn)生全新的膜蛋白。像EGFR vIII就是少數(shù)癌細胞特有的抗原，針對EGFR vIII的CAR T療法副作用就很小。選用自身抗原還有一個好處就是，這些抗原是正常細胞普遍表達的，所以癌細胞絕大部分也會表達這些抗原。比如CD19在超過90%的B細胞白血病都有表達，而EGFR vIII的表達率只有30%（這已經(jīng)很高了），這是因為突變具有隨機性。至于病人會不會長期缺乏B細胞（B cell aplasia）？由于人的造血干細胞會不斷生產(chǎn)免疫細胞，只要CAR T細胞消亡之后B細胞就能恢復(fù)。事實上大部分病人在治療結(jié)束之后B細胞都能恢復(fù)，只有很少的病人長期（超過一年）缺乏B細胞。這些病人可以通過注射抗體保持免疫力，目前尚不清楚這種B細胞缺乏會持續(xù)多久。所以總的來說使用自身抗原雖然有副作用，但這種副作用是可以接受的。

CAR T雖然是一個天才的創(chuàng)意，但它并不是讓抗體殺傷癌細胞的唯一辦法�？贵w和癌細胞的結(jié)合本身就可以觸發(fā)NK細胞的殺傷作用（Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity）。此外還可以把抗體改造成抗體偶聯(lián)藥物（Antibody Drug Conjugate），BiTE（Bispecific T Cell Engager）提高殺傷力。而CAR T高昂的費用也讓病人望而卻步。然而CAR T具有獨特的優(yōu)勢使它無法被取代。CAR T最大的優(yōu)點是具有極高的應(yīng)答率。CAR T治療急性白血病的應(yīng)答率高達90%以上，BiTE是66%，而ADC只有19%。此外CAR T還可以改造成多靶點細胞，這點抗體是做不到的。所以CAR T在癌癥治療有非常廣闊的前景。

一句話來總結(jié)，嵌合抗原受體T細胞免疫療法的基本原理就是利用病人自身的免疫細胞來清除癌細胞，但值得注意的是這是一種細胞療法，而不是一種藥