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噬血細胞綜合征(HPS)又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(HLH)，是一種免疫介導的危及生命的疾病。HLH可以影響各個年齡人群，不僅發(fā)生在先天性遺傳易感性免疫缺陷患者，也在越來越多的自身免疫性疾病、持續(xù)性感染、惡性腫瘤或免疫抑制的患者中發(fā)現(xiàn)，因此涉及多學科交叉。為了提高臨床醫(yī)師對HLH的認識和理解，提供規(guī)范的臨床實踐指導，由國內(nèi)外相關專家論證，廣泛征求意見，在HLH的診斷程序、實驗室檢查、診斷標準和治療原則方面達成以下共識。

一、HLH的定義和分類

(一) HLH的定義[1]

是一類由原發(fā)或繼發(fā)性免疫異常導致的過度炎癥反應綜合征。這種免疫調(diào)節(jié)異常主要由淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞系統(tǒng)異常激活、增殖，分泌大量炎性細胞因子而引起的一系列炎癥反應。臨床以持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、全血細胞減少以及骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)組織發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象為主要特征。

(二) HLH的分類[2,3,4]

HLH由于觸發(fā)因素不同，被分為"原發(fā)性"和"繼發(fā)性"兩大類。

1．原發(fā)性HLH：

一種常染色體或性染色體隱性遺傳病。目前已知的明確與HLH相關的基因有12種，根據(jù)缺陷基因的特點將原發(fā)性HLH分為家族性HLH(FHL)、免疫缺陷綜合征相關HLH和EB病毒(EBV)驅(qū)動HLH。① FHL：共有5個亞型，包括FHL-1、FHL-2、FHL-3、FHL-4和FHL-5。FHL-1相關的缺陷基因及編碼蛋白至今仍未被確定，而FHL-2至FHL-5則分別對應了PRF1、Unc13D、STX11及STXBP2基因及其相關編碼的蛋白。②免疫缺陷綜合征相關HLH：主要包括Griscelli綜合征2(GS-2)、Chediak-Higashi綜合征1(CHS-1)和Hermansky-Pudlak綜合征Ⅱ(HPS-Ⅱ)，缺陷的基因分別為RAB27A、CHS1/LYST和AP3β1。③ EBV驅(qū)動HLH：X連鎖淋巴組織增生綜合征(XLP)，包括XLP-1和XLP-2(XIAP)，是最經(jīng)典的EBV驅(qū)動HLH，分別對應SH2D1A及BIRC4兩種基因突變。其他EBV驅(qū)動HLH還包括IL-2誘導的T細胞激酶缺乏(IL-2-inducible T-cell kinase deficiency, ITK)、CD27缺乏以及鎂離子轉(zhuǎn)運基因(magnesium transporter gene, MAGT1)的突變。

2．繼發(fā)性HLH：

與各種潛在疾病有關，是由感染、腫瘤、風濕性疾病等多種病因啟動免疫系統(tǒng)的活化機制所引起的一種反應性疾病，通常無家族病史或已知的遺傳基因缺陷。對于未檢測出目前已知的致病基因，但原發(fā)病因不明的患者仍歸類于繼發(fā)性HLH。①感染相關HLH：是繼發(fā)性HLH最常見的形式，包括病毒、細菌、真菌以及原蟲感染等，可以表現(xiàn)為感染觸發(fā)和(或)宿主免疫損害時的機會致病。無論是在健康人群還是在免疫抑制患者的再激活，病毒感染是最常見的誘因。皰疹病毒，尤其是EBV感染是最主要的誘因。②惡性腫瘤相關HLH：惡性腫瘤患者容易罹患HLH，主要是血液系統(tǒng)腫瘤，可見于淋巴瘤、急性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征等。HLH也在少數(shù)實體腫瘤患者中發(fā)生，包括胚胎細胞腫瘤、胸腺瘤、胃癌等。其中淋巴瘤相關HLH最為常見，尤以T細胞和自然殺傷(NK)細胞淋巴瘤多見。③巨噬細胞活化綜合征(MAS)：是HLH的另一種表現(xiàn)形式，目前認為超過30種系統(tǒng)性或器官特異性自身免疫性疾病與HLH相關。其中，全身性青少年特發(fā)性關節(jié)炎(sJIA)是MAS最多見的病因，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)和成人斯蒂爾病(AOSD)也是常見病因。④其他類型的噬血細胞綜合征：妊娠、藥物、器官和造血干細胞移植也可誘發(fā)HLH。罕見的HLH誘因還包括代謝性疾病，如賴氨酸尿性蛋白耐受不良、多種硫酸酯酶缺乏和脂質(zhì)貯積病等。

二、HLH診斷標準

1．HLH-2004診斷標準[5]：

目前公認的HLH診斷標準由國際組織細胞協(xié)會于2004年修訂，符合以下兩條標準中任何一條時可以診斷HLH。(1)分子診斷符合HLH：在目前已知的HLH相關致病基因，如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27等發(fā)現(xiàn)病理性突變。(2)符合以下8條指標中的5條：①發(fā)熱：體溫>38.5 ℃，持續(xù)>7 d；②脾大；③血細胞減少(累及外周血兩系或三系)：血紅蛋白<90 g/L，血小板<100×109/L，中性粒細胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能減低所致；④高三酰甘油血癥和(或)低纖維蛋白原血癥：三酰甘油>3 mmol/L或高于同年齡的3個標準差，纖維蛋白原<1.5 g/L或低于同年齡的3個標準差；⑤在骨髓、脾臟、肝臟或淋巴結(jié)里找到噬血細胞；⑥血清鐵蛋白升高：鐵蛋白≥500 μg/L; ⑦ NK細胞活性降低或缺如；⑧ sCD25(可溶性白細胞介素-2受體)升高。

2．關于HLH-2004診斷標準的補充說明：

無論在兒童還是成人患者，HLH-2004診斷指南都是目前臨床診斷HLH應該遵循的原則。新的檢測手段將在HLH診斷中發(fā)揮作用[6,7]。例如，NK細胞和細胞毒性T淋巴細胞(CTL)的功能學檢查，特別是脫顆粒功能檢測(ΔCD107a)將成為診斷HLH的重要手段之一；穿孔素、顆粒酶B、SAP、XIAP等與HLH缺陷基因相對應的蛋白表達量的檢測可以成為快速鑒別原發(fā)性HLH的可靠依據(jù)。由于HLH的很多臨床表現(xiàn)和實驗室發(fā)現(xiàn)都可以用淋巴細胞和組織細胞浸潤組織器官及高細胞因子血癥來解釋，因此高通量檢測HLH相關細胞因子譜，可以協(xié)助提高診斷HLH的敏感性和特異性[8]。

3．HLH中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累(CNS-HLH)[9,10,11]：

可作為HLH首發(fā)癥狀出現(xiàn)，也可發(fā)生于HLH后期病程中。表現(xiàn)為神經(jīng)和(或)精神癥狀(如易激惹、驚厥、癲癇、腦膜刺激征、意識改變、共濟失調(diào)、偏癱等)、CNS影像學異常(頭顱MRI提示腦實質(zhì)或腦膜異常改變)、腦脊液(CSF)異常[腦脊液細胞>5個/μl和(或)蛋白質(zhì)升高>35 g/L]等。當HLH患者出現(xiàn)上述一項或多項征象時，需考慮CNS-HLH。

三、HLH診斷程序

HLH是一種進展迅速的高致死性疾病，因此及時發(fā)現(xiàn)HLH疑似病例并正確診斷至關重要。并且，HLH的病因治療與疾病的預后轉(zhuǎn)歸關系密切，因此所有患者在診斷HLH的同時均應積極尋找潛在的病因。診斷HLH的過程建議遵循以下原則。

1．及時發(fā)現(xiàn)疑似HLH的患者[1,12]：

當患者出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱、血細胞減少、肝脾腫大或不明原因的嚴重肝功能損傷時應當懷疑HLH的可能；同時，在此基礎上合并鐵蛋白的顯著升高也具有強烈的提示意義。對疑似患者應及時完善與HLH診斷相關的檢查。

2．根據(jù)HLH-2004診斷標準，完善與診斷相關的檢查[6,13]：

NK細胞活性降低是指NK細胞殺傷靶細胞的功能降低，不能簡單地以NK細胞的數(shù)量或比例來替代。關于NK細胞活性的檢測方法，國內(nèi)外沒有統(tǒng)一的規(guī)定，推薦使用熒光細胞構(gòu)建與流式細胞技術相結(jié)合的手段檢測NK細胞殺傷活性方法。關于sCD25水平，國際組織細胞協(xié)會曾定義為≥2 400 IU/ml，但很多研究以pg/ml作為檢測單位，這與檢測的方法不同有關。根據(jù)國內(nèi)協(xié)作組研究結(jié)果和梅奧醫(yī)學中心的結(jié)果推薦，sCD25水平≥6 400 pg/ml也可以作為診斷標準之一。需要指出的是，噬血現(xiàn)象不是診斷HLH的充分必要條件。NK細胞和CTL細胞的功能學檢查，以及HLH細胞因子譜檢測也是協(xié)助診斷HLH的重要手段。

3．篩查導致HLH的潛在疾病，確定HLH的類型[4,14,15,16]：

通過仔細詢問病史、查體，以及相關實驗室檢查，確定導致HLH的可能原因。(1)病史詢問：應仔細詢問婚育史、家族史、過敏史，有無皮疹或淋巴結(jié)腫大，有無發(fā)熱、盜汗、體重下降；詳細了解特殊藥物使用情況；詳細詢問旅游史，特別是有無熱帶地區(qū)旅游史。(2)感染因素：完善細菌、真菌、病毒、寄生蟲等相關檢查。需要指出的是，EBV感染都可能參與在各種類型HLH的復雜的疾病過程中，因此診斷EBV-HLH需要全血和(或)血漿中檢測出EBV-DNA，和(或)活體組織病理檢查EBV編碼的小RNA(EBER)陽性，并排除其他可能導致HLH的原因。血清EBV抗體陽性可作為EBV感染的參考。(3)腫瘤因素：惡性腫瘤引起HLH的原因有多種，可先于惡性腫瘤診斷之前發(fā)生，也可在腫瘤的治療過程中出現(xiàn)，絕大多數(shù)由血液系統(tǒng)惡性疾病引起。根據(jù)典型病史，結(jié)合PET-CT、免疫分型、染色體、病理活檢等檢查手段在鑒別腫瘤相關HLH中具有重要的臨床意義。(4)風濕免疫病因素：區(qū)別于其他類型HLH的主要表現(xiàn)在于此類患者在疾病早期多表現(xiàn)為非感染因素的白細胞、血小板升高，C-反應蛋白升高，紅細胞沉降率增快，纖維蛋白原升高。但是隨著疾病的進展，外周血細胞計數(shù)的進行性下降和炎癥指標的異常是協(xié)助診斷的重要指標。(5)基因缺陷：無論兒童還是成人，都存在原發(fā)性HLH的可能。基因測序確定HLH相關缺陷基因是診斷原發(fā)性HLH的金標準。由于基因測序費時長，花費大，對于HLH患者排查原發(fā)性HLH可能的臨床診斷思路可遵循以下原則選擇進行：①所有確診HLH的患者都應進行功能學檢查，包括NK細胞活性和脫顆粒功能檢測(NK細胞和CTL細胞膜ΔCD107a)，穿孔素、顆粒酶B、SAP、XIAP等與HLH缺陷基因相對應的蛋白表達量的檢測。對于檢測結(jié)果存在明確異常的患者應及時送檢基因測序。②發(fā)病年齡≤2歲的患者，應送檢基因測序。③未找到明確病因的患者，應送檢基因測序。④反復發(fā)作的患者，應送檢基因測序。

需要指出的是，關于HLH相關致病基因的研究仍在不斷的發(fā)展中，對于未能在目前已知的HLH相關致病基因上發(fā)現(xiàn)異常突變，但功能學檢查卻持續(xù)異常的患者，不能除外原發(fā)性HLH的可能。

四、HLH的治療

HLH的治療分為兩個方面，一方面是誘導緩解治療，以控制過度炎癥狀態(tài)為主，達到控制HLH活化進展的目的；另一方面是病因治療，以糾正潛在的免疫缺陷和控制原發(fā)病為主，達到防止HLH復發(fā)的目的[1]。

1．誘導治療：

目前廣泛應用的標準治療方案是HLH-1994[17]或HLH-2004方案[5]，由國際組織細胞協(xié)會分別于1994年制定，2004年修訂。HLH-1994的8周誘導治療包括地塞米松、依托泊苷(Etoposide, VP-16)，以及鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤和地塞米松。HLH-2004是基于HLH-94的重新修訂，將環(huán)孢霉素(cyclosporine A, CsA)提前至誘導期與VP-16同時使用。根據(jù)HLH-1994和HLH-2004治療方案的前瞻性臨床研究結(jié)果和國際組織細胞協(xié)會的最新意見，推薦在HLH誘導治療期使用HLH-1994方案：VP-16：第1～2周150 mg/m2、1周2次，第3～8周150 mg/m2、1周1次；地塞米松：第1～2周10 mg·m－2·d－1,第3～4周5 mg·m－2·d－1，第5～6周2.5 mg·m－2·d－1，第7周1.25 mg·m－2·d－1，第8周減量至停藥。

該誘導方案中VP-16的劑量為每次150 mg/m2。若患者體重<10 kg，VP-16劑量也可按5 mg/kg來計算。由于青少年/成人對依托泊苷的需求量和耐受性均相對較低，對于VP-16的使用建議進行了年齡相關性調(diào)整[18]：15歲以下患者75～150 mg/m2，15～39歲患者75～100 mg/m2，40歲及以上患者50～75 mg/m2。在年長患者中減低VP-16用量使患者在治療過程中有更好的耐受性并且對療效影響不大。地塞米松(Dex)給予口服或靜脈注射均可，后者為初始治療的首選。類似HLH-94的治療方案(調(diào)整劑量及用藥時間)常�？梢詡�體化應用于不同狀態(tài)的患者。需要指出的是，部分風濕免疫病相關HLH和輕型的HLH患者可以在單純應用糖皮質(zhì)激素沖擊治療后獲益，一些特殊病原體(如杜氏利什曼原蟲、布氏桿菌病等)感染的HLH患者可以通過針對原發(fā)病的治療獲得緩解，無需加用細胞毒藥物及免疫調(diào)節(jié)藥物。

2．CNS-HLH治療[17]：

對有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累證據(jù)的患者，病情允許時應盡早給予鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤和地塞米松(MTX/Dex)，劑量如下：年齡<1歲，6 mg/2 mg(MTX/Dex)；1～2歲，8 mg/2 mg；2～3歲，10 mg /4 mg；>3歲，12 mg/5 mg。每周鞘內(nèi)注射治療需持續(xù)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)(臨床和CSF指數(shù))恢復正常至少1周后。

3．挽救治療：

初始誘導治療后的2～3周應進行療效評估，對于經(jīng)初始誘導治療未能達到部分應答及以上療效的患者建議盡早接受挽救治療[12]。關于HLH的挽救治療，國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的推薦方案。綜合目前各臨床試驗的研究結(jié)果和藥物在我國的上市情況，推薦下列挽救治療方案。(1) DEP或L-DEP聯(lián)合化療方案[19,20]：DEP方案是一種由脂質(zhì)體多柔比星、VP-16和甲潑尼龍組成的聯(lián)合化療方案。起始劑量為脂質(zhì)體多柔比星25 mg·m－2·d－1 d1，VP-16 100 mg·m－2·d－1 d1(年齡劑量調(diào)整原則可參照誘導治療方案)，甲潑尼龍15 mg·kg－1·d－1 d1～3，0.75 mg·kg－1·d－1 d4～7，0.25 mg·kg－1·d－1 d8～10，0.1 mg·kg－1·d－1維持至下一療程。該方案每2周重復一次，第2次及以后重復時，甲潑尼龍起始劑量可改為2 mg·kg－1·d－1。病情緩解后積極過渡到原發(fā)病治療或造血干細胞移植。對于難治性EBV-HLH，可在DEP方案的基礎上加用培門冬酶或門冬酰胺酶。培門冬酶的推薦劑量為1 800 U·m－2·d－1，在療程的第3天使用。也可換算成等效的左旋門冬酰胺酶使用。培門冬酶或門冬酰胺酶使用的間隔時間為1個月，即可以采用L-DEP和DEP交替的化療方案。(2)混合免疫治療(HIT-HLH)：該方案抗胸腺細胞球蛋白(ATG) 5 mg·kg－1·d－1 d1～5；VP-16 100 mg·m－2·d－1，在第一劑ATG使用后的(7±2)d給藥，此后每周重復給藥1次，共7次；地塞米松20 mg·m－2·d－1×7 d，10 mg·m－2·d－1×7 d，5 mg·m－2·d－1×14 d，2.5 mg·m－2·d－1×14 d，1.25 mg·m－2·d－1×14 d。

4．維持治療[17]：

若患者在誘導治療的減量過程中無復發(fā)表現(xiàn)，并且免疫功能恢復正常，且沒有已知的HLH相關基因缺陷，可在8周誘導治療后停止針對HLH的治療。符合allo-HSCT指征的患者應盡早進行。對于暫時不能進行allo-HSCT的原發(fā)性HLH患者，根據(jù)HLH-94方案，維持治療為地塞米松加VP-16(VP-16 150 mg·m－2·d－1，2周1次；地塞米松10 mg·m－2·d－1×3 d，2周1次，交替使用)。血壓穩(wěn)定和肝腎儲備功能良好的患者可加用CsA 6 mg·kg－1·d－1，血藥濃度可控制在200 μg/L左右。必須指出的是，對于繼發(fā)性HLH患者應在HLH誘導治療后病情得到有效控制同時應積極針對原發(fā)病治療。

5．異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)[21]：

Allo-HSCT的指征包括：①持續(xù)NK細胞功能障礙；②已證實為家族性/遺傳性疾病的患者；③復發(fā)性/難治性HLH；④中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的HLH患者。即使患者的確切病因并未明確，當確診HLH時也應開始尋找供者，因為發(fā)病至移植的時間是一個影響HLH進展和死亡的因素。移植應盡可能在患者藥物治療達到臨床緩解后及時進行。符合上述條件的患者即使只有單倍體供者，在有條件的移植單位可以積極進行。在選擇親緣供者時應全面評估供者的NK細胞活性和脫顆粒功能檢測、與HLH缺陷基因相對應的蛋白檢測，以及HLH缺陷基因篩查，并檢測EBV-DNA。一般情況下，明確診斷MAS的患者并不推薦allo-HSCT，而難治/復發(fā)的EBV-HLH和高侵襲性淋巴瘤相關HLH患者則可能從allo-HSCT中獲益。

6．支持治療[12]：

HLH患者常常合并感染和多臟器功能的受累。支持治療的準則應與正在進行HSCT患者的標準相似，包括預防卡氏肺孢子蟲肺炎及真菌感染、靜脈補充免疫球蛋白和防范中性粒細胞減少癥。任何新出現(xiàn)的發(fā)熱，需考慮HLH復發(fā)以及機會性感染的可能，并經(jīng)驗性廣譜抗生素治療。

HLH患者由于嚴重的血小板減少和凝血功能異常，自發(fā)性出血的風險很高。治療期間的目標是將血小板計數(shù)維持在50×109/L以上。對于急性出血患者應輸注血小板、新鮮冰凍血漿、凝血酶原復合物，必要時需要補充活化Ⅶ因子。重組人血小板生成素(rhTPO)也可在HLH治療期間用于提高血小板計數(shù)水平。

由于炎癥反應或可能的藥物毒性損害，患者可能在疾病過程中出現(xiàn)或發(fā)展為心功能、肝功能、腎功能等多臟器不全。因此，在診斷時應充分評估患者的臟器儲備功能，并給予對癥支持治療，嚴密監(jiān)測臟器功能。

7．療效評價[22]：

誘導治療期間，建議每2周評估一次療效。療效評價的主要指標包括sCD25、鐵蛋白、血細胞計數(shù)、三酰甘油、噬血現(xiàn)象、意識水平(有CNS-HLH者)。(1)完全應答(complete response)：上述所有指標均恢復正常范圍。(2)部分應答(partial response)：≥2項癥狀/實驗室指標改善25%以上，個別指標需達到以下標準：① sCD25水平下降1/3以上；②鐵蛋白和三酰甘油下降25%以上；③不輸血情況下：中性粒細胞<0.5×109/L者，需上升100%并>500×109/L；中性粒細胞0.5～2.0×109/L者，需增加100%并恢復正常；④ ALT>400 U/L者，需下降50%以上。