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“我們沒有接受他們的收購。原因是他們給出的價(jià)格遠(yuǎn)遠(yuǎn)低估了Illumina的市場(chǎng)份額和自身價(jià)值，” Illumina全球副總兼首席官Tristan Orpin在羅氏開價(jià)67億美元、第二次對(duì)其邀約收購時(shí)表示。

羅氏和Illumina 分別是各自領(lǐng)域的老大，前者占據(jù)體外診斷市場(chǎng)的三分之一，后者占據(jù)基因測(cè)序市場(chǎng)的70%以上。

然而間隔僅短短幾個(gè)月，羅氏再次邀約，價(jià)格漲了15億美元。面對(duì)羅氏的強(qiáng)勢(shì)入股，Illumina管理層最終發(fā)動(dòng)“毒丸計(jì)劃”，不惜以犧牲自身股價(jià)的行為，攤薄對(duì)方的股權(quán)，使得羅氏最終放棄。

表面上，這是一個(gè)大魚吃小魚的資本故事。以羅氏集團(tuán)為龍頭的體外診斷目前有數(shù)千億元的全球市場(chǎng)。截止至2016年年初，羅氏以2192.63億美元排名全球藥企市值第二。而illunima的市值僅為羅氏的零頭。 事實(shí)上，兩家公司的資本爭(zhēng)斗的背后，是行業(yè)解決辦法之爭(zhēng)，是未來趨勢(shì)之爭(zhēng)。

未來診斷和測(cè)序?qū)��?shí)現(xiàn)融合，融合過程中，診斷和測(cè)序誰的路線會(huì)最終勝出，誰就有可能領(lǐng)導(dǎo)這場(chǎng)趨勢(shì)變革。

而技術(shù)的迭代對(duì)這個(gè)行業(yè)的排名和市場(chǎng)占有率有著極大的影響，路線的選擇本質(zhì)上就是技術(shù)迭代的比拼。

在這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)里，羅氏扮演著臥薪嘗膽的角色——Illumina曾通過技術(shù)將羅氏清出基因檢測(cè)市場(chǎng)，而羅氏正準(zhǔn)備用更新的技術(shù)奪回市場(chǎng)主導(dǎo)權(quán)。

2007年，羅氏曾是這個(gè)市場(chǎng)的王者。羅氏以1.55億美元現(xiàn)金和股票從CuraGen收購了開創(chuàng)二代基因測(cè)序技術(shù)先河的454;并在此后的幾年里，羅氏憑借454成為二代測(cè)序市場(chǎng)的領(lǐng)頭羊。

而Illumina占下了這片江山。原因在于2013年，新上市的測(cè)序儀如Illumina的MiSeq等，通過價(jià)格的競(jìng)爭(zhēng)，通過通量的競(jìng)爭(zhēng)，對(duì)454技術(shù)帶來沉重的打擊。戰(zhàn)爭(zhēng)悄然結(jié)束，羅氏慘敗。2016年羅氏黯然宣布關(guān)閉454，并裁掉約100名員工。

羅氏的撤退并非意味著放棄這個(gè)市場(chǎng)，相反，它產(chǎn)生了對(duì)這塊市場(chǎng)極大的焦慮和欲望。因?yàn)樗�看見了�?-10年之后，體外診斷市場(chǎng)很可能以基因測(cè)序?yàn)橹�，這意味著5-10年之后誰能夠掌握基因測(cè)序的關(guān)鍵技術(shù)，誰就有可能變成體外診斷市場(chǎng)的新領(lǐng)導(dǎo)者。

羅氏剛輸了一仗，而如果再輸下這一仗，那可能就是把龍頭老大的位置拱手讓給目前測(cè)序的老大Illumina，甚至將被時(shí)代永遠(yuǎn)地拋棄。

外界看來，illunima是不怕這場(chǎng)戰(zhàn)斗的。因?yàn)橥ㄟ^過一系列收購、戰(zhàn)略合作等手段，Illumina業(yè)務(wù)范圍早已滲透測(cè)序行業(yè)上、中、下游，連續(xù)多年被MIT評(píng)為“世界最智慧的公司”。

羅氏并未正面作戰(zhàn)，而是在前線修筑戰(zhàn)壕——羅氏一直在布局基因測(cè)序，并且是更先進(jìn)一代的技術(shù)。因?yàn)榱_氏知道，這場(chǎng)戰(zhàn)役是技術(shù)迭代之爭(zhēng)，只有通過新一代技術(shù)，才能直接與Illumina競(jìng)爭(zhēng)。羅氏以3億5千萬美元收購第四代基因測(cè)序技術(shù)公司Genia。羅氏同時(shí)也布局了第三代，包括投資了Pacific Biosciences等公司。

第四代技術(shù)布局，或?qū)⒊蔀榱_氏的入場(chǎng)門票——現(xiàn)有的二代技術(shù)平臺(tái)上已經(jīng)失敗了，所有人都在找一個(gè)新的突破口，就是往第四代這個(gè)技術(shù)走，并全力以赴在做第四代。

當(dāng)前市場(chǎng)上，第二代是領(lǐng)先的，但存在明顯的兩大約束：一是需要分子擴(kuò)增，二是使用光學(xué)系統(tǒng)檢測(cè)。先來說分子擴(kuò)增：由于單個(gè)DNA分子產(chǎn)生的信號(hào)太弱，無法被檢測(cè)系統(tǒng)識(shí)別，需要進(jìn)行生物放大。在放大的過程中，有的片段更容易被放大，有的較困難，這就產(chǎn)生了不均一性，最后導(dǎo)致有些片段的數(shù)量過低，在檢測(cè)過程中被漏掉，其所攜帶的信息也就丟失了。分子擴(kuò)增流程還限制了讀長，即有效測(cè)序長度。Illumina二代測(cè)序儀的最大讀長在300個(gè)堿基以下。對(duì)比一下測(cè)序的對(duì)象：人類生殖細(xì)胞（單倍體）的DNA總長32億對(duì)堿基；體細(xì)胞（二倍體）是生殖細(xì)胞DNA總量的兩倍，分布在23對(duì)染色體里，即64億對(duì)堿基；其中最短的Y染色體中DNA的長度也達(dá)到了5900萬個(gè)堿基。

用300個(gè)堿基長的片段拼出人類基因組單倍體是個(gè)什么概念呢？如果人體DNA是一本書的話，需要把這個(gè)書撕碎成小碎片，然后再重新拼起來。那么每個(gè)碎片有多�。看騻�(gè)簡(jiǎn)單的比方：當(dāng)下火爆的暢銷小說《權(quán)利的游戲》5部大約200萬字， 相當(dāng)于將每個(gè)字撕成5份，再拼成一整部書�？上攵�之，這是個(gè)如何復(fù)雜的過程。而越復(fù)雜的系統(tǒng)，出錯(cuò)的可能越大，這是二代測(cè)序技術(shù)的一大短板。

再來說光學(xué)檢測(cè)系統(tǒng)的局限性。光學(xué)檢測(cè)系統(tǒng)已經(jīng)為大眾熟知：照相機(jī)、手機(jī)鏡頭都屬于光學(xué)檢測(cè)范疇。攝影愛好者都知道，在低光環(huán)境下照相難度比較大，所需曝光時(shí)間長；這是因?yàn)楣庑盘?hào)弱，需要通過時(shí)間代償來增加強(qiáng)度。二代測(cè)序中的光信號(hào)來自熒光標(biāo)記，其強(qiáng)度相當(dāng)于夜空里的并不明亮的星星。為了提高檢測(cè)準(zhǔn)確率，除了使用上文提到的分子擴(kuò)增，還需要用到靈敏的光學(xué)器件。如Illumina最新推出的iSeq就用到了CMOS光學(xué)傳感器。靈敏光學(xué)傳感器的成本較高，這也是二代測(cè)序儀價(jià)格較貴的原因之一。為了配合光學(xué)檢測(cè)系統(tǒng)，二代測(cè)序的測(cè)序流程都包含了循環(huán)同步洗脫程序，即每測(cè)一個(gè)堿基，都需要進(jìn)行清洗以除去背景光學(xué)噪音。以Illumina為例，其采用的邊合成邊測(cè)序可逆終止子化學(xué)要求每延伸一個(gè)核苷酸，就要進(jìn)行一個(gè)循環(huán)的熒光檢測(cè)，裂解熒光基團(tuán)，洗脫。這是Illumina的標(biāo)志性技術(shù)，卻也有著不可忽視的缺點(diǎn)：測(cè)序時(shí)間長。

這兩個(gè)缺點(diǎn)造成了很多場(chǎng)景沒有辦法應(yīng)用，比如走出大型檢驗(yàn)中心直接進(jìn)入基層醫(yī)院和診所，以及更廣闊的個(gè)人消費(fèi)市場(chǎng)。技術(shù)迭代要做的事情就是解決這兩個(gè)問題。國際市場(chǎng)上主流測(cè)序平臺(tái)由美國 Illumina、Ion Torrent、 Roche 454、 Pacific Biosciences 這四大生產(chǎn)商制造。其中Ion Torrent（2.5代）和Pacific Biosciences（三代）的技術(shù)是在Illumina上迭代的，但是仍未能撼動(dòng)其市場(chǎng)地位。

這是因?yàn)?.5代和三代各有局限。2.5代的代表是Ion Torrent，其技術(shù)特點(diǎn)是使用離子感應(yīng)場(chǎng)效應(yīng)晶體管取代光學(xué)傳感器，簡(jiǎn)單來說就是將復(fù)雜昂貴大型的超敏“照相機(jī)”換成了小型的芯片，用以檢測(cè)生物信號(hào)轉(zhuǎn)換成的電信號(hào)。這一變革大大降低了儀器成本，一舉占領(lǐng)了中國50%的市場(chǎng)。然而，其生物信號(hào)的產(chǎn)生依然依賴于焦磷酸測(cè)序技術(shù)，在精確度上無法與Illumina較量，并且沒有解決分子擴(kuò)增步驟帶來的讀長短等問題。

第三代的突破在于去掉了分子擴(kuò)增步驟，即所謂的單分子測(cè)序。單分子測(cè)序在生物學(xué)及臨床診斷領(lǐng)域具有劃時(shí)代的意義。分子擴(kuò)增步驟會(huì)引入人為誤差，對(duì)一些需定量的應(yīng)用顯著不利，如RNA/cDNA測(cè)序等。單分子測(cè)序解決了這一難題；而樣品制備步驟的大大簡(jiǎn)化則滿足臨床診斷的訴求。然而，其配合單分子測(cè)序的檢測(cè)部件是比二代測(cè)序儀更為高精尖的光學(xué)儀器，因?yàn)槭�去了分子擴(kuò)增帶來的信號(hào)放大，導(dǎo)致成本直線上升。以三代技術(shù)的杰出代表Pacific Biosciences（PacBio）為例，其平均測(cè)序成本是Illumina的十倍以上。這在價(jià)格敏感度高的市場(chǎng)中競(jìng)爭(zhēng)力不高。因此PacBio雖然在生物學(xué)上做出了重大突破卻只占有全球3%的市場(chǎng)份額。

第四代的出現(xiàn)是顛覆性的：不僅能做到單分子長讀長測(cè)序，還實(shí)現(xiàn)了檢測(cè)部件芯片化從而大大降低成本——第四代技術(shù)是單分子測(cè)序，核心在于長讀長、小型芯片化、適合臨床應(yīng)用市場(chǎng)。這正是測(cè)序發(fā)展趨勢(shì)：測(cè)序和診斷的融合。

學(xué)術(shù)和工業(yè)界一致認(rèn)為目前二代測(cè)序技術(shù)，最可能由第四代測(cè)序技術(shù)取代。

羅氏看到了這個(gè)機(jī)會(huì)，第四代技術(shù)有顛覆Illumina的可能。原因在于，測(cè)序真正運(yùn)用到臨床診斷，因?yàn)榫珳?zhǔn)醫(yī)療這個(gè)概念基本上也是建立在測(cè)試的基礎(chǔ)之上，所以要想把精準(zhǔn)醫(yī)療真正運(yùn)用到造福人類上的話，就要兩者相結(jié)合。

但I(xiàn)llumina主要壟斷的還是研究市場(chǎng)，二代技術(shù)的兩個(gè)局限，讀長短和價(jià)格高，制約它在臨床診斷上的應(yīng)用。大部分手續(xù)相當(dāng)復(fù)雜，整個(gè)測(cè)序流程非常復(fù)雜。

Illumina要想進(jìn)一步發(fā)展就要走出研究市場(chǎng)的局限性，就必須往診斷市場(chǎng)走。Illumina自己也在布局第四代，早年投資了第四代公司Oxford Nanopore。但因?yàn)樯虡I(yè)化協(xié)議糾條款的紛問題，失去了對(duì)這公司的控制，這起投資最后成為了財(cái)務(wù)投資，對(duì)Illumina的戰(zhàn)略布局失效。這個(gè)公司在市場(chǎng)上融資非常成功，估值超過了十幾億英鎊。從另一個(gè)側(cè)面也說明了市場(chǎng)對(duì)第四代技術(shù)的信心。

不僅是巨頭，第四代技術(shù)是全產(chǎn)業(yè)鏈關(guān)注的重點(diǎn)，尤其在中國。

盡管已經(jīng)發(fā)展數(shù)年，中國基因測(cè)序市場(chǎng)局面仍然沒有新興力量。中國中下游基因測(cè)序公司已成紅海。2016年、2017年大概有上千家公司在做這個(gè)方向，市場(chǎng)瞬間成為紅海。然而很多公司沒有自己獨(dú)到的技術(shù)，只有一個(gè)概念就成立了一個(gè)公司，造成了市場(chǎng)過度擁擠。

以腫瘤檢測(cè)為例，根據(jù)基因檢測(cè)龍頭公司Illumina的測(cè)算，在基因檢測(cè)所有應(yīng)用中，目前針對(duì)人類第一大殺手疾病——腫瘤的基因測(cè)序?qū)��?huì)占比最高，市場(chǎng)需求最大,可達(dá)百億市場(chǎng)規(guī)模。其中，包括外周血的ctDNA檢測(cè)在內(nèi)的液體活檢將是重要方向。

這只是一小部分，據(jù)《財(cái)經(jīng)》雜志報(bào)道，截至2016年9月，共有32家精準(zhǔn)醫(yī)療公司完成融資，其中A輪20家、B輪11家、C輪1家；共有9家公司得到億元以上的融資。而在2017年大概有上千家公司擠進(jìn)這個(gè)市場(chǎng)，但真正挖到金礦的并不多。

這一切的背后，是基因測(cè)序產(chǎn)業(yè)鏈條的不平衡�；�因檢測(cè)產(chǎn)業(yè)鏈分為上中下三個(gè)環(huán)節(jié)：上游是測(cè)序儀、試劑、耗材，被Illumina、Thermo Fisher等少數(shù)幾個(gè)公司壟斷，中游提供檢測(cè)+生物信息分析的測(cè)序服務(wù)，下游臨床、科研等終端用戶。市場(chǎng)集中在產(chǎn)業(yè)鏈中下游，已是紅海，而真正的行業(yè)命脈是上游市場(chǎng)，這塊市場(chǎng)被少數(shù)幾家壟斷。

中下游之所以成為紅海，是因?yàn)樯嫌渭夹g(shù)壁壘太高，中游下游公司主要買Illumina的儀器，然后給醫(yī)院提供服務(wù)�；�因檢測(cè)技術(shù)是由上游驅(qū)動(dòng)的。上游產(chǎn)品對(duì)下游服務(wù)類企業(yè)成本制約和限制很大�！安话盐丈嫌蔚脑挘�上游公司推出一個(gè)新的概念可能顛覆整個(gè)市場(chǎng)�！碧飼煵┦空f。田博士是斯坦福大學(xué)的博士，也是安序源的創(chuàng)始人。

上游壁壘始終未被打破。這既是一個(gè)困境，又是一個(gè)機(jī)會(huì)——這意味著，誰先突破上游技術(shù)，誰就有機(jī)會(huì)挑戰(zhàn)壟斷者的地位，甚至縮短產(chǎn)業(yè)鏈條，重構(gòu)中下游產(chǎn)業(yè)鏈。

田暉博士的團(tuán)隊(duì)研究出了第四代的新路徑，通過智慧生物芯片解決上游的痛點(diǎn)——從生物信號(hào)轉(zhuǎn)化，電信號(hào)檢測(cè)到生信處理，完成基因檢測(cè)。并且，智慧生物芯片具有高靈敏度、高通量的特點(diǎn)，方便快速檢測(cè)，小型廉價(jià)。這項(xiàng)技術(shù)能將整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈縮短，打破上中下三游的布局——因?yàn)榛�因檢測(cè)能直接走進(jìn)臨床診斷。

這是第一家第四代基因測(cè)序的中國公司，但不會(huì)是唯一一家。這個(gè)市場(chǎng)還在以超快的速度增長，根據(jù)摩根斯坦利的數(shù)據(jù)，2014年基因測(cè)序市場(chǎng)規(guī)模是160億美金，到2018年可能會(huì)成長3倍，即460億美金。除了腫瘤檢測(cè)之外，產(chǎn)前預(yù)測(cè)等多個(gè)應(yīng)用方案將帶動(dòng)整個(gè)市場(chǎng)進(jìn)一步繁榮。唯一需要的就是真正有技術(shù)壁壘的團(tuán)隊(duì)加入進(jìn)來。