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引言

近日，最新一期著名學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》雜志發(fā)表了一篇來自斯坦福大學(xué)的重磅研究，他們?cè)诜闻萆掀ぜ?xì)胞中鑒定出Wnt信號(hào)通路激活一小群細(xì)胞是肺干細(xì)胞，為肺部相關(guān)疾病的治療帶來了希望。

沒有呼吸，就沒有高等生命，人類的心臟要時(shí)刻不停地跳動(dòng)，則要?dú)w功于人體的呼吸器官-肺（lung）。

肺部疾病是人類最常見的疾病之一，其發(fā)病率及病死率均較高。

慢性肺部疾病，如慢性阻塞性肺疾病、肺間質(zhì)纖維化等，目前，在其終末期行肺移植是有效的治療方法。

但由于供體數(shù)量不能滿足需求，術(shù)后需要免疫抑制治療，以及存在慢性排斥、潛在疾病傳播等原因，肺移植手術(shù)的開展受到很大的限制。利用機(jī)體本身的再生能力或者應(yīng)用藥物等手段激活機(jī)體的再生潛力是許多疾病治療的理想方法。

近年來，再生醫(yī)學(xué)研究已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一，應(yīng)用組織工程技術(shù)構(gòu)建組織工程肺來替代移植肺組織已經(jīng)成為治療的新選擇和研究方向。

再生，自然是離不開干細(xì)胞的！

▲斯坦福大學(xué)的研究者們?cè)凇犊茖W(xué)》雜志上面發(fā)表的文章

最新一期著名學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》雜志發(fā)表了一篇來自斯坦福大學(xué)的重磅研究，他們?cè)诜闻萆掀ぜ?xì)胞中鑒定出Wnt信號(hào)通路激活的亞群細(xì)胞是一群肺干細(xì)胞，為肺部相關(guān)疾病的治療帶來了希望【1】。

?肺干細(xì)胞?

肺臟有獨(dú)特的氣血交換功能，分為呼吸部和換氣部。呼吸部主要包括氣管、支氣管、細(xì)支氣管，換氣部主要是肺泡。不同解剖結(jié)構(gòu)對(duì)應(yīng)的干細(xì)胞維持著各部分結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定。

目前，已經(jīng)在肺臟組織中發(fā)現(xiàn)了具有分化為肺臟組織的多種肺干細(xì)胞，來源于多種細(xì)胞【2】：

1. 基底上皮細(xì)胞來源；

2. Clara細(xì)胞來源；

3. 細(xì)支氣管肺泡干細(xì)胞；

4. 肺泡上皮細(xì)胞來源；

5. 側(cè)群細(xì)胞來源

因此，目前發(fā)現(xiàn)的肺干細(xì)胞主要來源于上述五個(gè)方面。

然而，在上面列舉的細(xì)胞來源中，比如肺泡上皮細(xì)胞有多種類型，但是究竟其中的哪類細(xì)胞或者說哪種分子標(biāo)記的細(xì)胞是真正的肺干細(xì)胞呢？科學(xué)家們一直沒有搞清楚。

?肺泡上皮來源干細(xì)胞?

眾所周知，肺泡（alveolus，復(fù)數(shù)alveoli）是肺部氣體交換的主要部位，是肺的基本功能單位，其是由單層上皮細(xì)胞構(gòu)成的半球狀囊泡。肺中的支氣管經(jīng)多次反復(fù)分枝成無數(shù)細(xì)支氣管，它們的末端膨大成囊，囊的四周有很多突出的小囊泡，即為肺泡。肺泡的大小形狀不一，平均直徑0.2毫米。成人約有7億多個(gè)肺泡，總面積近100平方米，全部展開大約有50個(gè)乒乓球桌那么大，比人的皮膚的表面積還要大好幾倍。

展開有一套房子這么大的肺泡，實(shí)際上主要由肺泡上皮細(xì)胞（alveolarepithelial cell）組成，而肺泡上皮細(xì)胞則由兩種形態(tài)學(xué)上不同的細(xì)胞構(gòu)成，即 I 型肺泡上皮細(xì)胞（alveolar type 1 cells， AT1）和 II 型肺泡上皮細(xì)胞（alveolar type 2 cells， AT2）。

其中，II 型肺泡上皮細(xì)胞（AT2）雖占肺細(xì)胞總數(shù)的16%，但只覆蓋肺泡表面積的5%，可見AT2的功能并不是以氣體交換為主。自從發(fā)現(xiàn)AT2在肺損傷后起重要的修復(fù)作用后，AT2就被認(rèn)為是肺泡上皮中的干細(xì)胞。確實(shí)，目前有關(guān)學(xué)者普遍承認(rèn)肺泡II 型細(xì)胞是肺泡細(xì)胞的干細(xì)胞，因?yàn)樗�既可以分化�?I 型肺泡上皮細(xì)胞（AT1），也可以通過有絲分裂產(chǎn)生子代AT2，以維持自身的細(xì)胞群【3】。

然而，并非每一個(gè)AT2細(xì)胞都是干細(xì)胞，都能夠分化成AT1以及自我更新，因此，究竟AT2中的哪一類細(xì)胞具有干細(xì)胞功能呢？

這正是來自斯坦福大學(xué)的這支研究團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》上面要闡述的問題。

?Wnt激活的AT2是干細(xì)胞?

前面也講了，究竟肺泡中的AT2細(xì)胞中的哪一亞群是真正的肺干細(xì)胞呢？

斯坦福大學(xué)的Mark A. Krasnow教授和Tushar J. Desai博士領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)這一問題進(jìn)行了深入探索，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AT2中的Wnt信號(hào)通路激活的細(xì)胞是才是真正的干細(xì)胞。

▲領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的斯坦福大學(xué)的Mark A. Krasnow教授（左）和Tushar J. Desai博士（右）

研究者們是怎么發(fā)現(xiàn)的呢？

眾所周知，Wnt信號(hào)通路在很多干細(xì)胞中都是激活的，而通常情況下，幾乎所有的AT2細(xì)胞的Wnt信號(hào)通路都沒激活，因此，研究者們就想，我們?cè)贏T2細(xì)胞中激活Wnt通路來看看結(jié)果會(huì)怎樣呢？AT2會(huì)具有干細(xì)胞特性嗎？

因此，研究者們使用遺傳小鼠模型（一種是Axin2-Cre-ERT2小鼠，一種是報(bào)告小鼠Cre reporter Rosa26mTmG，兩個(gè)一雜交，后代就相當(dāng)于敲入了Axin2基因，由于Axin2是Wnt信號(hào)通路的靶基因，表達(dá)Axin2基因就相當(dāng)于Wnt信號(hào)通路激活了）來研究這一問題。

▲Wnt信號(hào)通路激活的AT2細(xì)胞只占所有AT2細(xì)胞的很少一部分（圖片來自Science）

研究者們發(fā)現(xiàn)，Wnt信號(hào)通路激活的AT2細(xì)胞只占所有AT2細(xì)胞的很少一部分（0.97%）。

研究者們進(jìn)一步研究這一小群Wnt信號(hào)通路激活的AT2細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，它們表現(xiàn)出了干細(xì)胞特征：

一方面，絕大多數(shù)AT2細(xì)胞都是出于靜息狀態(tài)（quiescent），然而，這一群Wnt信號(hào)通路激活的AT2細(xì)胞則絕大多數(shù)都能夠在體內(nèi)分裂增殖形成克隆，并且，研究者們還直接觀察到了這群細(xì)胞的分裂（dividing）；

另一方面，研究者們?cè)谛∈篌w內(nèi)追蹤了一年的這群細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這群細(xì)胞在一年之內(nèi)增殖了6倍；

第三，這群細(xì)胞能夠分化成AT1細(xì)胞。

因此，這一Wnt信號(hào)通路激活的亞群AT2細(xì)胞才是真正的肺干細(xì)胞！

▲Wnt信號(hào)通路激活的AT2細(xì)胞具有干細(xì)胞特性：能夠分裂增殖，形成細(xì)胞克隆，而絕大多數(shù)AT2細(xì)胞則不能夠分裂增殖（圖片來自Science）

?輔政大臣：成纖維細(xì)胞?

既然Wnt信號(hào)通路激活的AT2細(xì)胞是干細(xì)胞，那么，問題就來了，是什么原因?qū)е乱恍〔糠諥T2細(xì)胞的Wnt信號(hào)通路激活的呢？（需要注意的是：前面研究者們使用的是遺傳動(dòng)物模型，通過Cre系統(tǒng)導(dǎo)入Axin2基因來激活Wnt信號(hào)通路的，正常體內(nèi)的AT2細(xì)胞是沒有Wnt信號(hào)激活的）。

一定還有幫助AT2細(xì)胞激活Wnt信號(hào)通路的東西存在。

研究者們把注意力聚焦到了同時(shí)存在于肺泡中的成纖維細(xì)胞上面，盡管成纖維細(xì)胞在肺泡中較少，但是此前也有研究發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞和AT2細(xì)胞相互接觸，因此其可能扮演重要作用。

▲Pdgfrα陽性的成纖維細(xì)胞表達(dá)較多的Wnt5a（圖片來自Science）

果不其然，研究者們通過單細(xì)胞RNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)一類成纖維細(xì)胞，即Pdgfrα表達(dá)陽性的成纖維細(xì)胞能夠表達(dá)較多的Wnt信號(hào)通路分子Wnt5a。

研究者們近一步研究，緊挨著成纖維細(xì)胞分泌的Wnt5a的AT2細(xì)胞能夠出現(xiàn)Wnt信號(hào)通路激活，而遠(yuǎn)離Wnt5a的AT2細(xì)胞則不能。

▲Pdgfrα陽性的成纖維細(xì)胞分泌的Wnt5a能夠激活A(yù)T2細(xì)胞中的Wnt通路，使之成為肺干細(xì)胞（圖片來自Science）

因此，這種Pdgfrα表達(dá)陽性的成纖維細(xì)胞確實(shí)能夠激活A(yù)T2細(xì)胞的Wnt通路，使之成為肺部的干細(xì)胞，這就像古時(shí)候的輔政大臣，沒有他們的幫助，一般情況下小皇上根本沒有辦法理清朝政，需要輔助大臣的幫助才行。

研究者們還進(jìn)一步在遺傳動(dòng)物模型中深入研究了當(dāng)肺泡上皮受到損傷的情況，發(fā)現(xiàn)這些Wnt通路激活的干細(xì)胞能夠分裂增殖來修復(fù)損傷。