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今年一月，歐洲臨床化學(xué)檢驗醫(yī)學(xué)雜志（CCLM），刊登了由著名意大利專家Dr Ferruccio Ceriotti主持實驗評價工作的總結(jié)（Clin Chem Lab Med 2018；56（1）：162-169）。文章題目是“在羅氏cobas上Diazyme和BRAHMS的降鈣素原（procalcitonin）性能與BRAHAMS的PCT-靈敏的Kryptor比較的分析評價”。國內(nèi)的很多公司，都在開發(fā)和供應(yīng)檢測降鈣素原（PCT）產(chǎn)品。并且號稱在臨床使用中，完全可以使用與德國GRAHMS公司確定的判斷限值。我一直很擔(dān)心，這樣的做法是否有問題？因為，至今幾乎所有開發(fā)的PCT產(chǎn)品，均沒有理解和使用與GRAHMS標(biāo)準(zhǔn)化一致的抗原制備的抗體。這篇文章如實敘述了不同PCT產(chǎn)品在使用中出現(xiàn)的很多具體分析性能和臨床使用上的問題。非常值得大家閱讀。為了方便大家對該文章的了解，我將文章在這里做概要介紹。

背景

降鈣素原（procalcitonin）被認可為sepsis膿血癥的標(biāo)志物，它的使用正擴展到抗生素的stewardship管理。本研究目的是評價兩個方法：Diazyme PCT/Roche cobas c 702（PCT-D）和BRAHAMSPCT/Roche cobas e 602（PCT-BR），與BRAHMS PCT-sensitive Kryptor（PCT-BK）的比較。

方法

按照CLSI EP5-A3在六個臨界濃度處評估不精密度；按照CLSI EP17-A2檢查檢出限值（LoD）；檢測了線性；和對239例血清樣品進行了方法比較。

結(jié)果

所有CV范圍PCT-D的為：12.58%~5.97%;PCT-BR的為:3.94%~1.70%；PCT-BK的為：6.57%~1.90%。LoD：PCT-D為0.143 μg/L；PCT-BR為0.014 μg/L；PCT-BK為0.040 μg/L。功能靈敏度：PCT-D為0.045 μg/L；PCT-BR為＜0.035 μg/L；PCT-BK為0.045 μg/L。線性：PCT-D達27.2 μg/L；PCT-BR達 68.7 μg/L；PCT-BK達43 μg/L。方法比較：PCT-D = 0.6543 PCT-BK + 0.014；r = 0.8463（但若計算0~5 μg/L為0.44）；PCT-BR = 0.9125 PCT-BK + 0.021，r = 0.9917.Cohen's κ范圍：在PCT-D和PCT-BR間，0.25 μg/L的45.2%到2.00 μg/L處的57.0%；而在PCT-BR和PCT-BK間，范圍從0.25 μg/L的89%到2.00 μg/L處的81.3%。

結(jié)論

在PCT-D的性能與PCT-BR和PCT-BK的性能有顯著差異，從靈敏度、精密度、線性、和臨床判斷限值的一致性上。對一些進行系列檢測的患者，與參考比較得到了顯著的離散結(jié)果。與Roche PCT檢測相反，對于Diazyme檢測產(chǎn)品看來使用BRAHAMS PCT判斷限值是不合理的。

引言

降鈣素原（PCT）是一個可溶性蛋白，釋放進入血液循環(huán)，與顯著的系統(tǒng)性炎癥關(guān)聯(lián)，主要因細菌感染所致。它已經(jīng)被認可為細菌感染、在well-defined明確的臨床亞組和敗血癥的標(biāo)志物等的標(biāo)志物。升高的PCT濃度（PCT＞0.5到＞2.0 μg/L）對診斷敗血癥、重癥膿毒癥或感染性休克，具有很高的陽性預(yù)期值。相反，正常的或非常低的PCT血漿濃度對于排除嚴重系統(tǒng)性炎癥或敗血癥有很高的陰性預(yù)期值，并提供給醫(yī)師重新評估疑似診斷的指導(dǎo)。

沒有任何細菌感染的參考個體，以某個超靈敏的檢測方法檢測時，通常具有的PCT水平＜0.05 μg/L（97.5%百分位數(shù)）；在使用臨床常規(guī)中任何近期可用的靈敏PCT檢測方法，發(fā)現(xiàn)明確地低于0.1 μg/L。為各個臨床情況下建立的，PCT有不同的臨床判斷限，用于急救護理和敗血癥的有較高的判斷限；而在免疫功能不全的患者、或指導(dǎo)抗生素使用決定的，判斷限就較低。以PCT為基礎(chǔ)的臨床處理考慮，已經(jīng)被提議去指導(dǎo)對下呼吸道感染（LRTI），包括急性肺炎、慢性阻塞性肺病的急性惡化和急性支氣管炎，以及危急的疾病患者。對社區(qū)獲得性急性肺炎也已經(jīng)被提議為成年人和兒童使用PCT。使用它作為細菌感染的標(biāo)志物，在明確確定的臨床群體和敗血癥，和作為抗生素的指導(dǎo)，依賴上述提及的決定限值。

而且，在不同環(huán)境下使用PCT，增加了對低濃度范圍檢測的重要性。還有，很重要的是，PCT水平不僅在臨床背景下進行嚴格的解釋，而且要考慮使用的特定PCT檢測方法的技術(shù)性能。后者與臨床判斷限值關(guān)聯(lián)，而這已經(jīng)被使用BRAHAMS 的PCT靈敏的Kryptor檢測方法設(shè)定，所以，不同方法（不同的試劑來源）使用相同的限值，要求有非常良好的分析性能和與確定的方法的可比性。

本工作的范圍是，分析DiazymePCT（應(yīng)用于COBAS系統(tǒng)c 702）（PCT-D）和Elecsys BRAHMS PCT（在COBAS e 602上）（PCT-BR），與BRAHMS PCT-靈敏的Kryptor（PCT-BK）的比較。

具體分析性能的數(shù)據(jù)

圖1為三個方法的功能靈敏度實驗結(jié)果。

該圖也反映不精密度的情況。圖中每點為10次檢測（在5天內(nèi)每天的雙份檢測）的CV。PCT-BR和PCT-BK實驗了相同的混合血清；PCT-D實驗了不同組的混合血清。

圖2、（A）為PCT-BK和PCT-D的方法比較散點圖。兩條虛線代表了95%的可信區(qū)間以引導(dǎo)（百分位數(shù)）方法計算了95%可信區(qū)間。（B）它代表了圖2A中范圍在0~1.0 μg/L放大的圖像。藍色線為回歸線，紅色線為95%可信區(qū)間。

圖3、（A）為PCT-BK和PCT-D的方法比較散點圖。兩條虛線代表了95%的可信區(qū)間以引導(dǎo)（百分位數(shù)）方法計算了95%可信區(qū)間。（B）它代表了圖3A中范圍在0~1.0 μg/L放大的圖像。該圖中深色線分別代表0.25、0.50 μg/L的臨床判斷限值。藍色線為回歸線，紅色線為95%可信區(qū)間。

在方法比較中，出現(xiàn)了未預(yù)料的PCT-D的結(jié)果。它與參考方法（PCT BRAHMS kryptor）間的相關(guān)很差（r = 0.44，這是對低濃度樣品比較到5 μg/L計算的）。在圖2A中存在了某些異常高的結(jié)果（圖2A）。在圖2B中，PCT低濃度出尚無相關(guān)。關(guān)于離散結(jié)果的評估和方法偏移可見表3。在數(shù)據(jù)匯總中，已經(jīng)反映出PCT-D有很高數(shù)量的假陰性和假陽性，特別對于較低的判斷限值。PCT-D對于參考方法的顯著偏移，加上它自身的相對較高的不精密度，特別在較低濃度。因此互相關(guān)聯(lián)的比對很差。為了證實在PCT-D和PCT-BK間很差的相關(guān)的問題，特別繪制了兩個方法與PCT-BK值間的%差異圖，集中于較低濃度范圍（圖4）。

圖4、PCT-D和PCT-BK間百分差異與PCT-BK值的關(guān)系

圖中灰色區(qū)域為可接受的總誤差。紅色線為兩個方法的綜合不精密度的預(yù)期離散限。（0偏移，兩倍于綜合標(biāo)準(zhǔn)差）。藍色線為考慮綜合的不精密度和校準(zhǔn)品偏移（-33.7%）的限值限。

圖5、四例患者（A~D）具有的PCT-D對于PCT-BK/PCT-BR離散結(jié)果與時間的關(guān)系。圖中，方塊為PCT-D結(jié)果，圓形為PCT-BR結(jié)果，菱形為PCT-BK結(jié)果。圖中的兩條紅線為臨床判斷限值。

表3 為比較中的兩個方法間離散樣品的頻率（Y對X），以及百分偏移的估計

看來，在PCT濃度＜0.5 μg/L的差異是顯著的部分，這是因PCT-D的很大的不精密度，并綜合了有關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)偏移（-33.7%）。但是，幾乎40%的樣品PCT濃度＜0.5 μg/L，顯示了與樣品有關(guān)的差異達到300%。但PCT-BR則顯示了，幾乎所有樣品在±20%的可接受誤差之內(nèi)，僅在＜0.25 μg/L處出現(xiàn)了較高的%差異。

得到的結(jié)果僅部分與Dipalo等報告的不同。事實上，仔細觀察在低濃度范圍的相關(guān)圖，離散很大；而且，在0.25和0.50 μg/L報告的κ值也很低（各自為0.14和0.24）。作者更集中關(guān)注在較高判斷限處，以判斷一致性的水平。事實上，他們建議使用確認方法去考慮Diazyme結(jié)果＜0.26 μg/L。但是，如果按照這個概念和也考慮在判斷限＜0.5 μg/L處非常差的性能，正如我們研究確認的，可能許多更多的樣品會需要重新檢測，因為在我們的實踐中，接近三分之二的臨床常規(guī)樣品具有的PCT＜0.5 μg/L。

PCT-D的優(yōu)點是可應(yīng)用在通常的臨床化學(xué)分析系統(tǒng)，在較短的時間內(nèi)提供結(jié)果，并潛在地價格較低；但是與參考間很差的已知悉，正如由定性κ值反映的在所有四個檢測的判斷限值處的表現(xiàn)，應(yīng)對它的使用給予關(guān)注。在鑒別診斷或顆粒使用抗生素治療的，特別對具有LRTI的患者，使用PCT-D有顯著數(shù)量為假陰性。

很難假設(shè)，這個差異性能的原因。盡管一般較低檢測靈敏度會對免疫比濁檢測帶來影響，它們看來也還有其他方面影響特定的檢測性能，如校準(zhǔn)、對干擾物質(zhì)的封閉等，但也潛在地因使用的抗體的問題，正好與BRAHMS檢測方法不同，Diazyme沒有更多的信息可用。

對出現(xiàn)與PCT-BK/PCT-BR完全不同的響應(yīng)的某些樣品，也可能提供一些解釋。進一步研究應(yīng)被要求理解PCT-D與PCT-BR和PCT-BK不同表現(xiàn)的原因。

與PCT-D不同的，在PCT-BR和PCT-BK間的比較，顯示了正如以往非標(biāo)的數(shù)據(jù)那樣，有非常好的相關(guān)，如前述數(shù)據(jù)的描述。PCT-BR出現(xiàn)的較小的低估（斜率0.912），非常類似于廠商報告的，被解釋是兩個方法間的一致性＜100%（也可見本實驗評價的數(shù)據(jù)）。但是，在PCT-BR和PCT-BK間很高的一致性可展現(xiàn)在所有分析的判斷限值處。所以，它可總結(jié)出，PCT-BR可分享相同的判斷限值和被PCT-BK確定的臨床使用做法。由使用PCT-BR與PCT-BK一起的支持，在近期發(fā)表的隨機化控制的介入性試驗中，對危急的患者使用了一個臨床做法，由PCT指導(dǎo)的管理，依據(jù)PCT下降＞80%、和/或PCT＜0.5 μg/L的、并出現(xiàn)了臨床改善的，可以停止使用抗生素。在低PCT濃度處的極其良好的精密度，使得方法非常好地適合不同的診斷，以及對LRTI或疑似或確認的系統(tǒng)性細菌感染/敗血癥的患者，以PCT為基礎(chǔ)的指導(dǎo)抗生素治療。

上述的文章介紹，很清楚地說明，任何一個PCT產(chǎn)品在臨床上的使用，必須首先要驗證它的分析性能。實驗室必須選擇在分析性能上符合要求的產(chǎn)品。在各個分析性能上，不精密度是第一位的！接著應(yīng)是線性和分析靈敏度關(guān)聯(lián)的性能。在上述Diazyme公司的PCT產(chǎn)品已經(jīng)被歐洲一些國家認可的情況下，依然在與經(jīng)典的GRAHMS產(chǎn)品比較中，出現(xiàn)了那么多的假陽性和假陰性！問題是非常明顯的。而且在觀察分析性能時，特別要關(guān)心的是常規(guī)檢測PCT樣品中，有三分之二的樣品內(nèi)PCT含量很低。而其中恰恰是需要臨床實驗室拿出真實的結(jié)果提供給臨床，因為其中包含了很多就是要鑒別是否是真陽性還是真陰性的結(jié)果！

所以，僅僅對PCT檢測結(jié)果很高的樣品進行比對，認為與GRAHMS產(chǎn)品結(jié)果一致就可以了，非常危險！
  
呼吁臨床實驗室學(xué)習(xí)這篇文章中如何評價一個PCT產(chǎn)品的做法，然后再去評估準(zhǔn)備采用的產(chǎn)品分析性能！所有做法都是為了臨床得到可靠結(jié)果！最后是讓患者得到真正的治療！