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分子診斷發(fā)展四階段

第一階段：利用分子雜交技術(shù)進(jìn)行遺傳病基因診斷：通過(guò)嬰兒胚胎期進(jìn)行產(chǎn)前診斷，超早期預(yù)知某些疾病發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后。1978年著名沒(méi)計(jì)劃以科學(xué)家簡(jiǎn)悅威等應(yīng)用液相DNA分子雜交成功進(jìn)行了鐮形細(xì)胞貧血癥的基因診斷。

第二階段：以PCR為基礎(chǔ)的分子診斷：PMullis發(fā)明PCR技術(shù)后迅速發(fā)展，標(biāo)志著傳統(tǒng)基因診斷發(fā)展到更全面的分子診斷技術(shù)。

第三階段：以生物芯片技術(shù)為代表的高通量檢測(cè)技術(shù)：1992年美國(guó)Affymetrix制作出第一章基因芯片，標(biāo)志著分子診斷進(jìn)入生物芯片技術(shù)階段。生物芯片技術(shù)解決了傳統(tǒng)核酸印跡雜交技術(shù)復(fù)雜、自動(dòng)化程度低、檢測(cè)目的分子數(shù)量少、低通量的問(wèn)題。

第四階段：以NIPT為代表的第二代測(cè)序技術(shù)：Ronaghi分別于1996年與1998年提出了在固相與液相載體中通過(guò)邊合成邊測(cè)序的方法-焦磷酸測(cè)序。目前常見(jiàn)的高通量第二代測(cè)序平臺(tái)主要有Roche454、IlluminaSolexa、ABISOLiD和LifeIon Torrent等，其均為通過(guò)DNA片段化構(gòu)建DNA文庫(kù)、文庫(kù)與載體交聯(lián)進(jìn)行擴(kuò)增、在載體面上進(jìn)行邊合成邊測(cè)序反應(yīng)，使得第1代測(cè)序中最高基于96孔板的平行通量擴(kuò)大至載體上百萬(wàn)級(jí)的平行反應(yīng)，完成對(duì)海量數(shù)據(jù)的高通量檢測(cè)。

分子診斷三座豐碑

1953年，沃森和克里克發(fā)現(xiàn)了DNA雙螺旋的結(jié)構(gòu)，開(kāi)啟了分子生物學(xué)時(shí)代，使遺傳的研究深入到分子層次，“生命之謎”被打開(kāi)，人們清楚地了解遺傳信息的構(gòu)成和傳遞的途徑。在以后的近50年里，分子遺傳學(xué)、分子免疫學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等新學(xué)科如雨后春筍般出現(xiàn)，一個(gè)又一個(gè)生命的奧秘從分子角度得到了更清晰的闡明。DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的出現(xiàn)時(shí)分子生物學(xué)行程的重要標(biāo)志，對(duì)人們認(rèn)識(shí)蛋白質(zhì)合成、DNA復(fù)制和突變具有重要意義，為分子診斷的蓬勃發(fā)展奠定基礎(chǔ)。

“DNA之父”Watson、Crick

50年前，科學(xué)界的“八大惡棍”之一凱利?穆利斯還只是美國(guó)某制藥公司的小職員，整天做著把先天致病基因給剔除掉的白日夢(mèng)，然而先要復(fù)制DNA，才有足夠的時(shí)間慢慢修復(fù)。1966年，穆利斯嘗試磕了一次藥，并從此不可自拔。后來(lái)，迷幻劑被列為違禁藥品，于是穆利斯自己調(diào)配迷幻劑的替代品。在制作迷幻劑時(shí)，他居然想到了復(fù)制DNA的辦法——聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR），并最終憑他跟迷幻劑的結(jié)晶PCR獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。從此開(kāi)啟了分子診斷的PCR時(shí)代，標(biāo)志著傳統(tǒng)的基因診斷發(fā)展到更全面的分子診斷。

“PCR之父”Kary Mullis

“只是個(gè)在實(shí)驗(yàn)室里亂搞的家伙”弗雷德里克·桑格開(kāi)拓人類(lèi)基因研究，被尊為“基因?qū)W之父”，他與同事合作研發(fā)的快速為DNA定序，成為繪制人類(lèi)基因組圖譜的先驅(qū)。桑格完整定序了胰島素的氨基酸序列，證明蛋白質(zhì)具有明確構(gòu)造；他上世紀(jì)70年代提出快速測(cè)定脫氧核糖核酸（DNA）序列的技術(shù)“雙去氧終止法”,即雙脫氧核苷酸鏈中止法，又稱“桑格法”�！半p去氧終止法”測(cè)序法拉開(kāi)了DNA測(cè)序的序幕，解開(kāi)了人體4萬(wàn)個(gè)基因30億個(gè)堿基對(duì)的秘密。

“基因?qū)W之父”Frederick Sanger

分子診斷臨床應(yīng)用

感染性疾病分子診斷：

目前主要應(yīng)用在HBV、HCV、HIV、HSV、TB沙眼衣原體（CT）、淋球菌（NG）、解脲支原體等檢測(cè)。

遺傳疾病分子診斷：

遺傳性疾病可分為Mendelian遺傳病、多因素遺傳病和染色體異常遺傳病。分子診斷在遺傳病中的四種基本應(yīng)用為：遺傳病基因攜帶者篩查、遺傳易感性篩查、產(chǎn)前篩查（地中海貧血、血友病、耳聾基因檢測(cè)等）和新生兒篩查。

腫瘤分子診斷：

目前我國(guó)腫瘤患者人數(shù)超過(guò)450萬(wàn)人，居世界首位，每年新發(fā)病例160-200萬(wàn)，近130萬(wàn)人死于癌癥。目前腫瘤治療的治愈率仍然不高，主要原因就在早期診斷及正確選擇治療方式方面存在較大困難。

腫瘤分子診斷主要分為腫瘤早期篩查（腫瘤易感基因檢測(cè)，適合有機(jī)組病史的人群）、腫瘤輔助診斷（腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)，可在體液或組織中檢測(cè)到能夠反映腫瘤的存在、分化程度、預(yù)后估計(jì)和判斷治療效果等）、腫瘤個(gè)體化治療（通過(guò)檢測(cè)腫瘤患者生物標(biāo)本中生物標(biāo)記物的基因突變、基因SNP分型、mRNA基因定量表達(dá)及蛋白表達(dá)狀態(tài)，可預(yù)測(cè)藥物療效和評(píng)價(jià)預(yù)后，指導(dǎo)臨床個(gè)體化治療）三個(gè)方面。

中國(guó)分子診斷發(fā)展歷史

中國(guó)分子診斷行業(yè)在20世紀(jì)60-70年代開(kāi)始萌芽，20世紀(jì)80年代出現(xiàn)了以核酸探針的放射性核素標(biāo)記、點(diǎn)雜交、Southern印跡雜交和限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性連鎖分析為代表的分子診斷技術(shù)。北京、上海、廣州等地的一些研究單位開(kāi)始陸續(xù)建立了地中海貧血、苯丙酮酸尿癥、血友病、杜興肌營(yíng)養(yǎng)不良、G-6-PD缺乏癥等幾個(gè)常見(jiàn)遺傳病的分子診斷方法。但整個(gè)80年代，分子診斷概念尚未普遍接受，分子診斷技術(shù)尚未從大學(xué)、研究所走向臨床實(shí)驗(yàn)室。

90年代PCR在國(guó)內(nèi)應(yīng)用開(kāi)始推廣，分子診斷技術(shù)從研究所走向臨床試驗(yàn)，PCR成為時(shí)代的寵兒，成為腫瘤、感染性疾病、基因多態(tài)性、多基因遺傳病診斷的重要手段。但由于缺乏嚴(yán)格監(jiān)管，大量假陽(yáng)性出現(xiàn)。1998年衛(wèi)生部發(fā)文：衛(wèi)醫(yī)發(fā)［1998］第9號(hào) 關(guān)于暫停臨床基因擴(kuò)增（PCR）檢驗(yàn)的通知，暫停了PCR的臨床應(yīng)用。并于2002年就臨床基因擴(kuò)增檢測(cè)發(fā)布實(shí)驗(yàn)室管理暫行辦法，分子診斷重回發(fā)展正軌。

經(jīng)過(guò)近70年的發(fā)展，從沃森和克里克提出DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，“生命之謎”被打開(kāi)，經(jīng)過(guò)PCR技術(shù)、生物芯片技術(shù)、DNA測(cè)序技術(shù)之后分子診斷正在快速成為人類(lèi)疾病診斷的最有效方式之一。