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最近在閱讀美國臨床脂類雜志中，得到了一個極其重要的信息：美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了PCSK9抑制劑用于臨床。一個新藥可以對心血管疾病患者高血脂的治療，有極其顯著的效果，真的是非常高興。但是，從最新的一些研究報告中，竟然在使用PCSK9抑制劑的患者血液檢測脂類時，出現(xiàn)了以往從來沒有過的低水平。臨床專家已經(jīng)在懷疑，這樣低的檢測結(jié)果是否可靠。

一、PCSK9和PCSK9的抑制劑

過去十年里，他汀類藥物是降脂治療的主力軍，通過降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）進(jìn)而減少心血管事件風(fēng)險。近年來，大量研究顯示，PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9）抑制劑可以顯著降低LDL-C水平，該類藥物已成為一種新型降脂療法。

PCSK9一種可溶性的內(nèi)源性絲氨酸蛋白酶，它的中文名稱為：前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9，為哺乳動物前蛋白轉(zhuǎn)化酶家族的成員之一。主要在肝臟合成，在腸道、腎臟及腦也有低水平的表達(dá)。PCSK9在肝細(xì)胞中以非活化的形式存在，一旦釋放到血液中就可以與LDL受體結(jié)合，透過細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入肝細(xì)胞后降解。因此，肝細(xì)胞表面的LDL受體就會減少，使血液LDL過多累積，導(dǎo)致與LDL關(guān)聯(lián)的血脂水平升高。PCSK9能促進(jìn)LDL受體的肝降解，降低肝臟去除循環(huán)LDL的能力，因此是LDL代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器。

已有研究表明，PCSK9基因突變是家族性高膽固醇血癥的致病原因，而PCSK9功能喪失性突變則可顯著降低LDL膽固醇水平，預(yù)防心血管疾�。–VD）。PCSK9抑制劑就是通過減少LDL受體被回收從而達(dá)到清除更多LDL的目的。目前臨床實驗室表示LDL水平高低為LDL-C。

其作為降低LDL-C的新藥已經(jīng)受到廣泛關(guān)注，主要包括單克隆抗體（mAB）、反義寡核苷酸、小干擾RNA、抑制性抗體模擬物及EGF-A模擬性多肽。

PCSK9作用機(jī)理

A：PCSK9（紅色）結(jié)合低密度脂蛋白受體（LDLR，藍(lán)色）驅(qū)動內(nèi)吞，隨之溶酶體降解，LDL-C（綠色）實現(xiàn)逃逸；B：PCSK9靶向單克隆抗體（mAb）阻斷PCSK9與LDLR的相互作用，使PCSK9可以從血液中除去LDL-C。

二、PCSK9抑制劑研究

目前，許多PCSK9抑制劑均為單克隆抗體，包括evolocumab、alirocumab和bococizumab，相比安慰劑或依澤替米貝，這些每月或每半月皮下注射給藥的抑制劑，能明顯降低LDL-C水平。

在I期臨床試驗中，alirocumab 50 mg、100 mg和150 mg在阿托伐他汀治療的基礎(chǔ)上與對照組相比使LDL-C進(jìn)一步降低39.2%、53.7%和61.0%。II期臨床試驗（NCT01288443）入選接受小中劑量阿托伐他汀(10-40mg/d）患者，3種劑量使LDL-C平均下降分別為40%、64%和72%，說明阿托伐他汀不影響該藥物的劑量反應(yīng)。

他汀類藥物不耐受患者應(yīng)用PCSK9抗體使血脂達(dá)標(biāo)研究(GAUSS研究)入選了160例他汀類藥物不耐受的高膽固醇血癥患者，平均LDL-C水平為5.02 mmoL/L(193 mg/d)。evolocumab單藥280 mg、350 mg和420 mg治療12周分別使LDL-C平均下降41%、42%和51%；420 mg的evolocumab聯(lián)用10 mg依折麥布使LDL-C下降63%，而10mg依折麥布加安慰劑組只下降15%。

Ⅲ期臨床試驗(NCT01644474)表明，低劑量的alirocumab(每2周75 mg)與依折麥布相比，在治療24周后足以使大多數(shù)患者的LDL-C降低≥50%，且兩組之間的不良反應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)意義。

另一項Ⅲ期臨床試驗(NCT01516879)證實，單用evoloeumab及加用低劑量或大劑量阿托伐他汀在52周時均明顯降低了接受指南推薦藥物治療的心血管疾病患者的LDL-C水平。

三、他汀研究和使用、以及PCSK9抑制劑臨床研究中血脂檢測結(jié)果

從臨床使用他汀治療高血脂的心血管疾病風(fēng)險的患者開始，除了有些患者的血脂依然居高不下的特殊情況外，大多患者的血脂，尤其是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）都有了很大的改善。臨床醫(yī)生很在乎患者的LDL-C水平在所謂臨床臨界值的上限以上多少；但是似乎臨床至今還沒有在乎患者使用了他汀藥物后，究竟他的LDL-C下降到多少，究竟是否低于臨界值的低限，臨床沒有提及是問題。如果臨床發(fā)現(xiàn)某患者在使用他汀藥物后，LDL-C確實較低，他會調(diào)整藥物品種或劑量，使之恒定在某個臨床醫(yī)生認(rèn)為較滿意的水平。

可是，在進(jìn)行PCSK9抑制劑的臨床試驗中，LDL-C值的范圍在給定治療方式下的變化，超出了以往觀察到的“范圍”。臨床只是關(guān)心LDL-C數(shù)據(jù)的下降，說明給定治療方式的功效、有效性和安全性。臨床開始在注意所謂LDL-C檢測結(jié)果的安全灰區(qū)。由于臨床試驗中，只是對一批患者給予基本固定的治療方式，還沒有認(rèn)真考慮對各個患者LDL-C的水平高低，進(jìn)行臨床試驗的調(diào)整。因此，在LDL-C數(shù)據(jù)出現(xiàn)確實很低時，引起臨床考慮，低到多少是安全的。已經(jīng)有臨床在問，這些檢測結(jié)果的數(shù)字有多精確？

臨床已經(jīng)出現(xiàn)了許多人達(dá)到的水平＜1.0 mmol/L（40 mg/dl），還有許多＜0.6mmol/L（25 mg/dl）。這是嬰兒具有LDL-C為0.8~1.0 mmol/L（30~40 mg/dl）的水平。事實上，我們沒有看到非常低的LDL有任何負(fù)面作用，包括腎上腺功能。

好消息是在多年試驗中的約50000名患者，在安全和有效性的數(shù)據(jù)將很快可用。

臨床希望，應(yīng)形成較好的方法去檢測非常低的脂蛋白濃度。臨床反映，當(dāng)LDL是那樣低的時候，臨床實驗室說不能檢測ApoB。引起臨床的問題是，太低的非-HDL或ApoB是什么？與LDL-C有關(guān)的，灰區(qū)的底部已經(jīng)被建議是＜1.0 mmol/l（40 mg/dl），有些在＜0.6mmol/L、或甚至＜0.4mmol/L（15 mg/dl）。

為了處理檢測的LDL-C結(jié)果過低，臨床已經(jīng)在美國醫(yī)學(xué)聯(lián)合會雜志上建議，調(diào)整Friedewald等式，你應(yīng)加上0.6 mmol/L（25 mg/dl）。因此在應(yīng)用Friedwald等式中，結(jié)果是0.6 mmol/L（25 mg/dl）的，事實的值應(yīng)是1.3mmol/L（50 mg/dl）。

一些臨床專家認(rèn)為，在LDL-C過低的情況下，也許檢測技術(shù)已經(jīng)是問題，而認(rèn)為ApoB的檢測方法是免疫方法，檢測的較低水平在免疫檢測程序上不應(yīng)是問題。在整個這些低水平的LDL-C上的混淆，相信常規(guī)使用ApoB可以解決這個，并提供在更廣泛范圍內(nèi)使用的較好工具。

四、臨床實驗室面臨的問題

盡管PCSK9抑制劑還沒有在我國正式推廣應(yīng)用，但是，以美國為主的PCSK9抑制劑臨床試驗后，出現(xiàn)了上述種種問題。

我們確實從來沒有去考慮過，LDL-C的直接檢測方法可以做到多低，在這樣低的LDL-C的濃度下，我們可以用ApoB的檢測替代LDL-C依然具有可靠性嗎？

其實，國內(nèi)在臨床上使用了他汀藥物的患者，包括我在內(nèi)，只關(guān)心LDL-C是否很低，而沒有去想，這樣低的結(jié)果是否在量值上可靠。因此，我們還有許多事要做。

只有通過實驗的實踐，以詳實的數(shù)據(jù)說明這些血脂項目在低水平下的真實可靠性，才可以確保諸如PCSK9抑制劑臨床試驗的可靠性。我期望美國那里進(jìn)行PCSK9抑制劑臨床試驗之前，已經(jīng)對臨床實驗室的檢測范圍與檢測低限等做了真實的考核。否則，這樣的臨床試驗結(jié)果本身的可靠性也已經(jīng)成問題了。