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注：這篇文章發(fā)表在5年前、這是著名心臟病專(zhuān)家Dr Fred Apple寫(xiě)的。其實(shí)在當(dāng)時(shí)，Dr Apple就注意到，僅僅依靠一個(gè)NIST公布的心肌肌鈣蛋白標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)SRM 2921，IFCC的cTnI標(biāo)準(zhǔn)化工作組期望實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化是不可能的。因?yàn)樵诋?dāng)時(shí)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了心肌梗死的患者血液中有各個(gè)被解離的碎片。他指出，我們還沒(méi)有弄清楚，在心肌梗死過(guò)程中血液中的被心臟細(xì)胞釋放的肌鈣蛋白的病理生理過(guò)程還不了解的前提下，不可能實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化�，F(xiàn)在看來(lái)非常有實(shí)際意義。因此，我將他的文章再次在微信上發(fā)布。給大家有一個(gè)較全面的了解。

馮仁豐

201708

“在我活著的時(shí)間里，將不會(huì)實(shí)現(xiàn)心肌肌鈣蛋白I檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化”

Fred S. Apple

我已經(jīng)選擇了強(qiáng)調(diào)為什么心肌肌鈣蛋白I（cTnI）檢測(cè)看來(lái)決不會(huì)被標(biāo)準(zhǔn)化的爭(zhēng)論。這不是說(shuō)，我不希望出現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化，但我想從科學(xué)的、以循證為基礎(chǔ)的事實(shí)，說(shuō)說(shuō)這個(gè)心肌特定蛋白。我會(huì)考慮以下的分析, 我是一個(gè)熱切的運(yùn)動(dòng)員。在六月的第二周，我每天早晨沿著河邊跑步10公里。雖然，我每天跨越的的路是相同的，但每天早晨7點(diǎn)鐘我觀察到的是極其不同的。我被溫度、風(fēng)、伴隨著閃電和打雷的下雨、在巖石裂縫里的水坑、覆蓋的道路的樹(shù)的枝條、以及因一個(gè)狐貍和兩個(gè)黑熊出現(xiàn)在路上向上或向下走著等等。這個(gè)表現(xiàn)對(duì)cTnI的事情必須去考慮什么？

cTnI，是一個(gè)110個(gè)氨基酸殘基的蛋白，具有一致的N-端序列，差異在于它來(lái)自骨骼肌形式，是心臟內(nèi)肌原纖維的3個(gè)亞復(fù)合物（cTnI-CTnC-cTnT）的部分，具有特定的結(jié)構(gòu)和調(diào)控功能（1）。因急性心肌梗死（MI）使細(xì)胞死亡后不久，cTnI從受傷的心肌中釋放進(jìn)入細(xì)胞外，在指示事件癥狀后的1~6小時(shí)，可在循環(huán)血液中檢出cTnI（2）。數(shù)據(jù)說(shuō)明，cTnI的循環(huán)主要與cTnC呈雙復(fù)合物出現(xiàn)在急性MI的患者血液中，但也在血液中發(fā)現(xiàn)呈游離cTnI和三重復(fù)合物cTnICT。另外，有報(bào)道，游離的和復(fù)合的cTnI出現(xiàn)了C-和N-端蛋白水解的降解、氧化、和還原形式，以及磷酸化形式（3）。

使用抗-cTnI的單克隆抗體的免疫檢測(cè)，對(duì)于每個(gè)檢測(cè)方法取決于使用的抗體，識(shí)別決定簇區(qū)域。在cTnI分子內(nèi)的蛋白區(qū)域，很容易被上述提及的修飾了—以及依賴(lài)決定簇的肝素的異變性質(zhì)（4）、異嗜性抗體（5）、和自身抗體（6）的結(jié)合– 看來(lái)抑制了異變的免疫反應(yīng)性，和甚至在某些情況下喪失反應(yīng)性。免疫反應(yīng)性的這樣變異會(huì)導(dǎo)致在夾心法的cTnI免疫測(cè)定方法（使用捕獲和檢測(cè)抗體直接抗這些修飾區(qū)域）改變信號(hào)的產(chǎn)生。在早期MI后階段，急性連續(xù)釋放cTnI；同時(shí)在心肌組織和血液內(nèi)進(jìn)行著cTnI的修飾；又存在著對(duì)多種cTnI異構(gòu)體不同清除基質(zhì)和清除速率；所有上述在MI后的第一個(gè)24小時(shí)內(nèi)累積一起，使沒(méi)有2個(gè)患者的血液樣品看來(lái)含有相同的cTnI異構(gòu)體組成（7）。

另外，還有的實(shí)際問(wèn)題，如溶血和溫度的分析前影響，已經(jīng)知道不同地影響檢測(cè)。再有，高靈敏的檢測(cè)已經(jīng)開(kāi)始改善了我們對(duì)健康個(gè)體內(nèi)可檢測(cè)的cTnI濃度的臨床含義的理解（8），關(guān)于cTnI異構(gòu)體的分布是否在人與人間一樣，或是否在健康個(gè)體內(nèi)它們保持著一樣，我們還沒(méi)有任何證據(jù)。例如，一些高靈敏的檢測(cè)展示了在性別間有差異，有的沒(méi)有差異。Wu等的早期研究，首先展示了市售檢測(cè)試劑盒，對(duì)于依據(jù)cTnI多個(gè)復(fù)合物形式不同響應(yīng)為基礎(chǔ)的給定cTnI濃度產(chǎn)生了不同的相對(duì)響應(yīng)（9）。這些資料說(shuō)明，去比較不同廠商檢測(cè)試劑盒得到的絕對(duì)濃度是不可能的。

cTnI的標(biāo)準(zhǔn)化不像確定和最佳的一級(jí)或二級(jí)參考物質(zhì)那樣簡(jiǎn)單。IFCC的心肌肌鈣蛋白I標(biāo)準(zhǔn)化工作組的目標(biāo)，看來(lái)被加倍了（10）：首先，形成以血清為基礎(chǔ)的二級(jí)參考物質(zhì)，通過(guò)參考檢測(cè)程序?yàn)橹�定值；第二，依�?jù)長(zhǎng)期校準(zhǔn)溯源性，通過(guò)參考檢測(cè)程序?yàn)樵撐镔|(zhì)設(shè)定cTnI校準(zhǔn)值。雖然，我稱(chēng)贊工作組的努力，并認(rèn)為這些研究將會(huì)報(bào)告多篇發(fā)表的報(bào)告；但以下的爭(zhēng)論建議工作組將看來(lái)達(dá)不到他們的目標(biāo)。

實(shí)現(xiàn)真正的cTnI免疫測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)化，統(tǒng)一采用抗體、包括捕獲和檢測(cè)/信號(hào)抗體二者的標(biāo)準(zhǔn)化，并適合所有廠商，這是要求的第一步。該目標(biāo)看來(lái)實(shí)現(xiàn)不了。另外，即使相同抗體被用于相同廠商的不同平臺(tái)（儀器），觀察到這些不同平臺(tái)的結(jié)果不協(xié)同的窘態(tài)（Dade Behring/Siemens 和Beckman Coulter市場(chǎng)上的cTnI檢測(cè)看到的）。第二，需要制備一級(jí)校準(zhǔn)/參考物質(zhì)，以可接受的質(zhì)譜分析方法學(xué)去確認(rèn)這樣物質(zhì)的定值，建立短期和長(zhǎng)期的穩(wěn)定性。

盡管NIST成功地與AACC委員會(huì)合作，產(chǎn)生了SRM 2921，這是天然的cTnICT的三重復(fù)合物，由HyTest產(chǎn)生的，這個(gè)物質(zhì)減少了13個(gè)檢測(cè)產(chǎn)品間的檢測(cè)變異＞40倍，到最好的，為2~3倍，并提供了亞最佳的一致性（11）。以SRM 2921物質(zhì)為校準(zhǔn)品，可使檢測(cè)間有了一些溯源性，但是，從來(lái)沒(méi)有可以讓檢測(cè)廠商要求使用這個(gè)物質(zhì)。工作組一些成員的近期觀察，通過(guò)免疫沉淀方法與熒光蛋白質(zhì)印跡分析（Western blot）結(jié)合，與抗-cTnI單克隆抗體一起，說(shuō)明NIST SRM 2921 cTnI物質(zhì)在降解（12）。

正如這些作者說(shuō)的，“這個(gè)發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證實(shí)了在混合的陽(yáng)性病人血清中cTnI的復(fù)雜性，如果降解開(kāi)始就存在于患者樣品、或發(fā)生于樣品處理過(guò)程和儲(chǔ)存時(shí)，則必須研究（12）。

工作組也敘述了依據(jù)多元小球?yàn)榛�礎(chǔ)的免疫測(cè)定方法和SDS-PAGE的候選參考程序，聲明可等摩爾檢測(cè)游離cTnI、cTnIC雙元復(fù)合物、磷酸化的和去磷酸化的游離cTnI、以及三重cTnICT復(fù)合物，不論有無(wú)肝素（13）。這些發(fā)現(xiàn)在使用HyTest的單克隆抗體（克隆560，可識(shí)別在氨基酸殘基83~93的決定簇，和克隆19C7，可識(shí)別殘基41~49的決定簇），在對(duì)于SRM2921標(biāo)準(zhǔn)化后被預(yù)示了。正如上述，但是，SRM 2921是出現(xiàn)了不同程度降解的趨勢(shì)—這是工作組探索標(biāo)準(zhǔn)化中，沒(méi)有被強(qiáng)調(diào)的一個(gè)重要事實(shí)。工作組報(bào)告了50 pg/ml的較低線性限值，較低的校準(zhǔn)設(shè)定點(diǎn)為100 pg/ml，該濃度不適合用于高靈敏的cTnI檢測(cè)（14,15），高靈敏試劑盒可檢出濃度＜1 pg/ml，將很快用于臨床實(shí)踐。

結(jié)論是，我歸到（于）我的看法。在我沿著相同的河流路線持續(xù)的早鍛煉時(shí)，讓我天天看到的各種表現(xiàn)從來(lái)不一樣。同樣，由于每個(gè)患者樣品cTnI異構(gòu)體自然的混合物，對(duì)相同患者血液使用不同的cTnI檢測(cè)方法進(jìn)行檢測(cè)，將是不同的結(jié)果，所以，對(duì)于檢測(cè)方法間cTnI濃度間的可比性，減少了我們近期和我們未來(lái)的信心。作為一個(gè)老年運(yùn)動(dòng)員，我的每天鍛煉的差異沒(méi)有令我煩惱，我卻很愉快，因?yàn)槲疫�能每個(gè)早晨去鍛煉。實(shí)驗(yàn)室人員和臨床醫(yī)生，一樣，應(yīng)不要被cTnI標(biāo)準(zhǔn)化陷入困境。而是，他們應(yīng)對(duì)選擇的檢測(cè)在臨床和分析證據(jù)有明確理解，應(yīng)為技術(shù)改善而高興，因?yàn)榭蓪?duì)較低的cTnI濃度有了精密的檢出，也將導(dǎo)致較好的病人護(hù)理。