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摘要：隨著二代測序技術(shù)在產(chǎn)前篩查臨床應(yīng)用的開展，國際上一些有影響力的學(xué)術(shù)組織相繼發(fā)表和不斷更新了關(guān)于該技術(shù)的應(yīng)用指南和共識。國家衛(wèi)生計生委組織專家總結(jié)我國的無創(chuàng)產(chǎn)前檢測（NIPT）試點工作經(jīng)驗，結(jié)合國際國內(nèi)的臨床研究成果制定了我國《孕婦外周血胎兒游離DNA產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)規(guī)范》。該技術(shù)規(guī)范主要包括開展孕婦外周血胎兒游離DNA產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)的基本要求、適用范圍、臨床服務(wù)流程、檢測技術(shù)流程以及質(zhì)量控制指標(biāo)等內(nèi)容。為規(guī)范、有序地在我國開展該技術(shù)進行產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷提供了依據(jù)。

關(guān)鍵詞：無創(chuàng)產(chǎn)前檢測,指南,規(guī)范

1997年香港中文大學(xué)Dennis Lo研究發(fā)現(xiàn)，孕期母體外周血有胎盤游離DNA存在，通過檢測孕期母體血漿中游離胎兒DNA片段進行各種胎兒染色體病的產(chǎn)前篩查和診斷成為備受關(guān)注的研究熱點。隨著二代測序技術(shù)（NGS）引入到臨床，通過大規(guī)模平行測序技術(shù)，技術(shù)人員可以同時對于包含了母體及胎盤來源的所有游離DNA片段前36個堿基進行測序，通過生物信息分析技術(shù)確定該DNA片段來源于哪條染色體，奠定了無創(chuàng)產(chǎn)前檢測（NIPT）的技術(shù)基礎(chǔ)。

該技術(shù)引入到臨床以來，國際上相關(guān)的主要學(xué)術(shù)機構(gòu)紛紛發(fā)表了相關(guān)指南，并根據(jù)臨床應(yīng)用的研究進展不斷更新。最初各學(xué)會的指南均將NIPT定位于高危人群的篩查選擇。2016年7月，美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會（ACMG）發(fā)表聲明，更新了關(guān)于胎兒染色體非整倍體無創(chuàng)產(chǎn)前篩查的共識（以下簡稱共識），該共識分述7個方面的內(nèi)容。由于目前NIPT臨床定位為篩查技術(shù)，故ACMG使用了無創(chuàng)產(chǎn)前篩查（NIPS）而非NIPT這一統(tǒng)稱。NIPS技術(shù)自2013年ACMG首次發(fā)表聲明以來，已快速整合進產(chǎn)前檢查體系。新的研究證據(jù)建議，對于不同年齡階段非肥胖的孕婦，在孕9~10周后可選擇NIPS來替代傳統(tǒng)的血清學(xué)篩查進行21-三體綜合征、18-三體綜合征和13-三體綜合征的篩查。

但NIPS的檢測前咨詢至關(guān)重要，還需要討論3種目標(biāo)染色體疾病以外的情況。因沒有其他的篩查方法可選擇，目前NIPS的應(yīng)用已擴展到性染色體非整倍體和部分拷貝數(shù)變異（CNVs）的篩查。其主要內(nèi)容如下。

1. NIPS臨床實踐：遺傳檢測涉及多層面臨床流程

1.1關(guān)于NIPS的遺傳咨詢 ACMG建議：（1）應(yīng)當(dāng)為早孕期孕婦提供最新、適度且準(zhǔn)確的信息，從而使患者不依賴所用的篩查方法，做出最佳選擇。（2）檢測實驗室與公共衛(wèi)生官員、政策制定者以及私人支付方共同合作，使所有孕婦都能夠接受到NIPS及其檢測前和檢測后的宣教與咨詢服務(wù)。

1.2關(guān)于檢測技術(shù)的選擇 ACMG建議：（1）允許患者依據(jù)其個人目標(biāo)與意愿選擇診斷性或者篩查性技術(shù)，來檢測胎兒染色體非整倍體和（或）基因組異常。（2）應(yīng)當(dāng)告知所有孕婦，診斷性檢測（絨毛活檢或羊膜腔穿刺）是檢測染色體異常以及具有臨床意義的CNVs的一種可供選擇的方法。

2. NIPS是否應(yīng)提供給所有患者包括低風(fēng)險或普通風(fēng)險的孕婦

（1）應(yīng)告知所有孕婦，對于傳統(tǒng)篩查技術(shù)的目標(biāo)染色體非整倍體疾�。�21-三體綜合征、18-三體綜合征、13-三體綜合征），NIPS是敏感性最高的篩查方法。（2）當(dāng)NIPS檢測報告提示胎兒染色體非整倍體高風(fēng)險時，應(yīng)推薦患者至專業(yè)遺傳醫(yī)師處咨詢。（3）當(dāng)NIPS篩查結(jié)果為陽性，應(yīng)提供診斷性檢測。（4）當(dāng)胎兒診斷為染色體或者基因組變異時，應(yīng)采用易懂的方式，為患者提供準(zhǔn)確、無偏移及最新的信息，幫助胎兒父母理解其所關(guān)注的問題。這些資料應(yīng)當(dāng)反映該疾病診斷蘊含的醫(yī)學(xué)與社會心理學(xué)意義。（5）在檢測前宣傳資料和檢測報告中，檢測實驗室應(yīng)當(dāng)對篩查的目標(biāo)疾病提供易懂且明確標(biāo)識的檢出率（DR）、特異度（SPEC）、陽性預(yù)測值（PPV）與陰性預(yù)測值（NPV）數(shù)據(jù)，以幫助患者和檢測提供方進行臨床決策與結(jié)果解讀。（6）當(dāng)檢測實驗室無法提供針對21-三體綜合征、18-三體綜合征與13-三體綜合征的DR、SPEC、PPV數(shù)據(jù)時，則不應(yīng)開展針對這些疾病的篩查服務(wù)。

3. NIPS是否應(yīng)當(dāng)用于篩查除21-三體、18-三體、13-三體之外的常染色體非整倍體

ACMG不推薦NIPS用于篩查21、18、13號染色體以外的常染色體非整倍體。

4. NIPS是否應(yīng)當(dāng)用于篩查性染色體非整倍體

ACMG建議：（1）作為NIPS檢測前咨詢內(nèi)容，應(yīng)告知所有孕婦NIPS應(yīng)用擴展到性染色體非整倍體篩查的可行性。（2）檢測者應(yīng)努力制止缺乏臨床指征的患者單純出于胎兒生物學(xué)性別鑒定這一目的而選擇性染色體非整倍體篩查。（3）將性染色體非整倍體作為檢測前咨詢的內(nèi)容和篩查的目標(biāo)疾病，應(yīng)告知患者NIPS對于性染色體非整倍體篩查的假陽性率較高，并說明原因。在患者同意進行性染色體非整倍體篩查之前，還應(yīng)告知患者，如胎兒確診為這類異常，預(yù)后可能存在較大差異（如特納綜合征）。（4）當(dāng)NIPS結(jié)果提示性染色體非整倍體高風(fēng)險時，應(yīng)推薦患者至專業(yè)遺傳醫(yī)師處咨詢。（5）當(dāng)NIPS篩查結(jié)果提示性染色體非整倍體陽性時，應(yīng)提供產(chǎn)前診斷。（6）當(dāng)胎兒診斷為性染色體非整倍體異常時，應(yīng)采用易懂的方式，為患者提供準(zhǔn)確、適度及最新的信息，幫助胎兒父母理解其所關(guān)注的問題。這些資料應(yīng)當(dāng)反映該疾病診斷蘊含的醫(yī)學(xué)與社會心理學(xué)意義。（7）在檢測報告中，檢測實驗室應(yīng)當(dāng)對篩查的每一種目標(biāo)性染色體非整倍體疾病提供易懂且明確標(biāo)識的DR、SPEC、PPV與NPV數(shù)據(jù)，以幫助患者和檢測提供方進行臨床決策與結(jié)果解讀。（8）當(dāng)檢測實驗室無法提供篩查的目標(biāo)性染色體非整倍體疾病的DR、SPEC、PPV和NPV數(shù)據(jù)時，則不應(yīng)開展針對這些疾病的篩查服務(wù)。

此外，ACMG對于NIPS檢測失敗（No-calls）應(yīng)當(dāng)如何避免、解讀與管理，NIPS是否應(yīng)當(dāng)用于檢測拷貝數(shù)變異（CNV）等問題進行了闡述。

ACMG的最新指南對于NIPT的臨床應(yīng)用進行了較全面的闡述，并建議將性染色體非整倍體及部分明確的拷貝數(shù)變異納入篩查范圍；是目前國際上專業(yè)學(xué)術(shù)組織對于NIPS應(yīng)用最廣泛的建議。

自2011年二代測序技術(shù)引入中國以來，國內(nèi)學(xué)者也進行了相關(guān)研究并根據(jù)研究結(jié)果明確地將該技術(shù)定位于“目標(biāo)疾病明確，檢測效果接近于診斷的產(chǎn)前篩查技術(shù)”。為了更好地將該技術(shù)應(yīng)用于臨床工作，為廣大孕婦提供先進的篩查檢測，降低出生缺陷的發(fā)生率，國家衛(wèi)生計生委于2015年組織全國108家產(chǎn)前診斷中心開展了NIPT臨床試點工作。之后組織部分全國產(chǎn)前診斷專家總結(jié)試點工作經(jīng)驗，結(jié)合國際上的科研成果，制定了《孕婦外周血胎兒游離DNA產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)規(guī)范》（以下簡稱“規(guī)范”），指導(dǎo)全國規(guī)范有序地開展相關(guān)工作。

為降低出生缺陷，提高出生人口素質(zhì)，在國家衛(wèi)生計生委的領(lǐng)導(dǎo)下以及各醫(yī)療保健單位的積極配合和努力工作下，經(jīng)過十余年的努力，我國已基本建立了政府主導(dǎo)社會參與的產(chǎn)前篩查和診斷體系，并已順利運行。在此基礎(chǔ)上，將二代測序技術(shù)納入到體系化管理，優(yōu)化技術(shù)服務(wù)于民是勢所必然。

我國的NIPT臨床應(yīng)用規(guī)范是以國家衛(wèi)生計生委婦幼司的文件形式發(fā)表，體現(xiàn)了產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷工作的政府主導(dǎo)地位，這有利于該項技術(shù)的合理、規(guī)范應(yīng)用，避免技術(shù)濫用。

該規(guī)范主要包括開展孕婦外周血胎兒游離DNA產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)的基本要求、適用范圍、臨床服務(wù)流程、檢測技術(shù)流程以及質(zhì)量控制指標(biāo)等內(nèi)容。

產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷是體系化的醫(yī)療行為，需要全面完善的檢測前咨詢、檢測后咨詢、高危人群的產(chǎn)前診斷及篩查人群的隨訪等工作。規(guī)范明確了以產(chǎn)前診斷中心為主體，建立和完善篩查網(wǎng)絡(luò)。同時產(chǎn)前診斷中心可以自行檢測，也可以與有資質(zhì)的第三方獨立檢測機構(gòu)合作進行檢測。合作雙方需明確各自的責(zé)任和義務(wù)，合作協(xié)議需在省級衛(wèi)生計生行政管理單位備案。第三方獨立檢測機構(gòu)不得越權(quán)直接面對孕婦進行采血檢測，篩查單位不得與第三方實驗室直接合作。

鑒于該技術(shù)的發(fā)展現(xiàn)狀及在我國臨床應(yīng)用的實際情況，規(guī)范將篩查的目標(biāo)疾病定位于21-三體綜合征、18-三體綜合征和13-三體綜合征，并結(jié)合我國的具體情況規(guī)定了適用人群、慎用人群和不適用人群。同時考慮到我國各地區(qū)經(jīng)濟發(fā)展的不平衡以及受眾人群的接受程度不同，建議各地區(qū)根據(jù)具體情況在孕婦充分知情的情況下可以將該技術(shù)應(yīng)用于（除不適用人群）自愿接受該技術(shù)進行篩查的所有人群。

規(guī)范著重強調(diào)了篩查前和篩查后的咨詢，在NIPT檢測前應(yīng)向孕婦進行如下檢測前咨詢：（1）NIPT是可選擇的。應(yīng)告知患者所有針對胎兒染色體非整倍體的篩查和診斷試驗都是可選擇的。應(yīng)該給患者一個機會去思考試驗結(jié)果可能帶來的影響，患者應(yīng)該在獲知有關(guān)非整倍體的信息以及這一結(jié)果對其情緒和心理可能造成的影響之間進行權(quán)衡。（2）NIPT是一項篩查試驗。它并不能診斷或除外胎兒罹患某一種染色體病的可能性，只是將孕婦分成高風(fēng)險和低風(fēng)險這兩類人群。（3）解釋常見非整倍體的臨床特征。應(yīng)采用準(zhǔn)確、中性的語言來描述常見胎兒非整倍體的臨床特征。如果還需要其他進一步的信息，建議將患者轉(zhuǎn)診至有資質(zhì)的臨床醫(yī)師處進行深入的討論。（4）對NIPT技術(shù)進行描述。不同實驗室采用的檢測方法是不一樣的，這里描述的是大規(guī)模平行測序方法。向患者解釋在母體循環(huán)血液中含有游離的DNA片段，大多數(shù)游離DNA都來源于母體的血細胞，但有一些來自于胎盤。由于胎兒和胎盤都來自于同一個受精卵，因此它們通常都是一致的。對DNA片段進行測序以明確共有多少DNA片段以及其分別來自于哪條染色體，實驗室計數(shù)每一條目標(biāo)染色體的片段數(shù)目，并確定其是否較預(yù)期游離DNA數(shù)量增加或減少。例如，如果來自21號染色體的DNA片段較預(yù)期的多，則提示胎兒罹患21-三體綜合征的風(fēng)險增加。

臨床報告應(yīng)當(dāng)由副高以上職稱并具備產(chǎn)前診斷資質(zhì)的臨床醫(yī)師出具發(fā)放。臨床報告應(yīng)當(dāng)以開展相關(guān)技術(shù)的產(chǎn)前診斷機構(gòu)名義出具，以書面報告形式告知受檢者。

關(guān)于檢測后咨詢，其強調(diào)了NIPT是篩查技術(shù)，存在假陽性和假陰性的可能。篩查結(jié)果為低風(fēng)險的孕婦并不能完全除外胎兒罹患目標(biāo)染色體疾病的風(fēng)險；高風(fēng)險的孕婦需要行侵入性產(chǎn)前診斷以明確診斷。不能根據(jù)NIPT的結(jié)果直接作出終止妊娠的決定；同時應(yīng)告知孕婦NIPT不能篩查神經(jīng)管畸形，需在孕中期另外進行神經(jīng)管畸形的篩查。

規(guī)范對于篩查人群的隨訪做出明確的要求。對于篩查結(jié)果為低風(fēng)險的人群隨訪率應(yīng)達90%，高風(fēng)險人群的隨訪率應(yīng)達100%。高風(fēng)險人群的產(chǎn)前診斷率應(yīng)達95%以上。

規(guī)范對于開展二代測序技術(shù)進行產(chǎn)前篩查的實驗室（包括產(chǎn)前診斷中心和第三方獨立實驗室）提出了質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)：21-三體綜合征、18-三體綜合征、13-三體綜合征的檢出率應(yīng)分別達到95%、85%和70%。3種目標(biāo)疾病的復(fù)合陽性預(yù)測值應(yīng)不低于50%，復(fù)合假陽性率應(yīng)不超過0.5%�？傮w標(biāo)本一次性檢測失敗率不超過5%。

同時，規(guī)范對于檢測設(shè)備、技術(shù)流程、數(shù)據(jù)的安全等方面也制定了相應(yīng)的明確規(guī)定。

總之，我國的規(guī)范是在充分借鑒國際相關(guān)應(yīng)用經(jīng)驗，結(jié)合我國目前的實際情況，為指導(dǎo)全國規(guī)范有序開展相關(guān)工作制定的。是比較符合我國現(xiàn)行的產(chǎn)前篩查和診斷體系化工作的。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展和臨床應(yīng)用經(jīng)驗的不斷總結(jié)，規(guī)范也將更新。