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原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）
一、概述
原發(fā)性肝癌是目前我國(guó)第四位的常見惡性腫瘤及第三位的腫瘤致死病因，嚴(yán)重威脅我國(guó)人民的生命和健康1，2。原發(fā)性肝癌主要包括肝細(xì)胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）、肝內(nèi)膽管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma，ICC）和HCC-ICC混合型三種不同病理類型，三者在發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)行為、組織學(xué)形態(tài)、治療方法以及預(yù)后等方面差異較大，其中肝細(xì)胞癌占到85%-90%以上，因此本規(guī)范中的“肝癌”指肝細(xì)胞癌。
二、篩查和診斷
(一)高危人群的監(jiān)測(cè)篩查：
對(duì)肝癌高危人群的篩查，有助于早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，是提高肝癌療效的關(guān)鍵。在我國(guó)，肝癌的高危人群主要包括：具有乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）和/或丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染、長(zhǎng)期酗酒、非酒精脂肪性肝炎、食用被黃曲霉毒素污染食物、各種原因引起的肝硬化、以及有肝癌家族史等的人群，尤其是年齡40歲以上的男性風(fēng)險(xiǎn)更大。血清甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein，AFP）和肝臟超聲檢查是早期篩查的主要手段，建議高危人群每隔6個(gè)月進(jìn)行至少一次檢查3。
（二）肝癌的影像學(xué)檢查：
各種影像學(xué)檢查手段各有特點(diǎn)，應(yīng)該強(qiáng)調(diào)綜合應(yīng)用、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、全面評(píng)估。
1、超聲檢查（Ultrasonography, US）：
腹部超聲檢查因操作簡(jiǎn)便、靈活直觀、無創(chuàng)便攜等特點(diǎn)，是臨床上最常用的肝臟影像學(xué)檢查方法。常規(guī)超聲篩查可以早期、敏感地檢出肝內(nèi)可疑占位性病變，準(zhǔn)確鑒別是囊性或?qū)嵸|(zhì)性占位，并觀察肝內(nèi)或腹部有無其他相關(guān)轉(zhuǎn)移灶。彩色多普勒血流成像不僅可以觀察病灶內(nèi)血供，也可明確病灶與肝內(nèi)重要血管的毗鄰關(guān)系，為臨床治療方法的選擇及手術(shù)方案的制定提供重要信息。實(shí)時(shí)超聲造影技術(shù)可以揭示肝腫瘤的血流動(dòng)力學(xué)改變，幫助鑒別和診斷不同性質(zhì)的肝腫瘤，憑借實(shí)時(shí)顯像和多切面顯像的靈活特性，在評(píng)價(jià)肝腫瘤的微血管灌注和引導(dǎo)介入治療方面具有優(yōu)勢(shì)。
2. X線計(jì)算機(jī)斷層成像（Computed Tomography, CT）：
常規(guī)采用平掃+增強(qiáng)掃描方式（常用碘對(duì)比劑），其檢出和診斷小肝癌能力總體略遜于磁共振成像。目前除常見應(yīng)用于肝癌臨床診斷及分期外，更多應(yīng)用于肝癌局部治療的療效評(píng)價(jià)，特別對(duì)經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（Transarterial chemoembolization，TACE）后碘油沉積觀察有優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，借助CT的三維肝體積和腫瘤體積測(cè)量、肺和骨等其它臟器轉(zhuǎn)移評(píng)價(jià)，臨床應(yīng)用廣泛。
3. 磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）：
常規(guī)采用平掃+增強(qiáng)掃描方式（常用對(duì)比劑Gd-DTPA），因其具有無輻射影響，組織分辨率高，可以多方位、多序列參數(shù)成像，并具有形態(tài)結(jié)合功能（包括彌散加權(quán)成像、灌注加權(quán)成像和波譜分析）綜合成像技術(shù)能力，成為臨床肝癌檢出、診斷和療效評(píng)價(jià)的常用影像技術(shù)。若結(jié)合肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑（Gd-EOB-DTPA）使用，可提高≤1.0cm肝癌的檢出率和對(duì)肝癌診斷及鑒別診斷的準(zhǔn)確性4-9。
在MRI或 CT增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期（主要在動(dòng)脈晚期），肝癌呈不均勻明顯強(qiáng)化，偶可呈均勻明顯強(qiáng)化，尤其是≤5.0cm的肝癌，門脈期和/或?qū)嵸|(zhì)平衡期掃描腫瘤強(qiáng)化明顯減弱或降低，這種“快進(jìn)快出”的增強(qiáng)方式是肝癌診斷的特點(diǎn)10,11。
肝癌MRI和CT診斷，尚需結(jié)合其它征象（如假包膜等），尤其是MRI其它序列上相關(guān)征象進(jìn)行綜合判斷，方能提高肝癌診斷準(zhǔn)確性。
4.數(shù)字減影血管造影（Digital Subtraction Angiography, DSA):
DSA是一種侵入性創(chuàng)傷性檢查，多主張采用經(jīng)選擇性或超選擇性肝動(dòng)脈進(jìn)行DSA檢查，該技術(shù)更多用于肝癌局部治療或急性肝癌破裂出血治療等。肝癌在DSA的主要表現(xiàn)是腫瘤血管和腫瘤染色，還可以明確顯示肝腫瘤數(shù)目、大小及其血供情況。DSA能夠?yàn)檠芙馄首儺惡椭匾芙馄赎P(guān)系以及門靜脈浸潤(rùn)提供正確客觀的信息，對(duì)于判斷手術(shù)切除的可能性和徹底性以及決定合理的治療方案有重要價(jià)值。
5.核醫(yī)學(xué)影像檢查：
（1）正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（Positron Emission Tomography/CT, PET/CT） ：
氟-18-脫氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT全身顯像的優(yōu)勢(shì)在于：①對(duì)腫瘤進(jìn)行分期，通過一次檢查能夠全面評(píng)價(jià)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移12,13（證據(jù)等級(jí)1）；②再分期，因PET功能影像不受解剖結(jié)構(gòu)的影響，可準(zhǔn)確顯示解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生變化后或者是解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜部位的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶14,15（證據(jù)等級(jí)2）；③療效評(píng)價(jià)，對(duì)于抑制腫瘤活性的靶向藥物，療效評(píng)價(jià)更加敏感、準(zhǔn)確16,17（證據(jù)等級(jí)2）；④指導(dǎo)放療生物靶區(qū)的勾畫、穿刺活檢部位14,15（證據(jù)等級(jí)2）；⑤評(píng)價(jià)腫瘤的惡性程度和預(yù)后18-20（證據(jù)等級(jí)2）。碳-11標(biāo)記的乙酸鹽（11C-acetate）或膽堿（11C-choline）PET顯像可提高對(duì)高分化肝癌診斷的靈敏度，與18F-FDG PET/CT顯像具有互補(bǔ)作用21,22。
（2）發(fā)射單光子計(jì)算機(jī)斷層掃描儀（SPECT-CT）:
SPECT/CT已逐漸替代SPECT成為核醫(yī)學(xué)單光子顯像的主流設(shè)備，選擇全身平面顯像所發(fā)現(xiàn)的病灶，再進(jìn)行局部SPECT/CT融合影像檢查，可同時(shí)獲得病灶部位的SPECT和診斷CT圖像，診斷準(zhǔn)確性得以顯著提高23。
6. 肝穿刺活檢：
具有典型肝癌影像學(xué)特征的占位性病變，符合肝癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的病人，通常不需要以診斷為目的肝穿刺活檢24。對(duì)于缺乏典型肝癌影像學(xué)特征的占位性病變，肝穿刺活檢可獲得病理診斷，對(duì)于確立肝癌的診斷、指導(dǎo)治療、判斷預(yù)后非常重要。
肝穿刺活檢需要在超聲或CT引導(dǎo)下進(jìn)行，可采用18G或16G肝穿刺空芯針活檢獲得組織學(xué)診斷，也可用細(xì)針穿刺獲得細(xì)胞學(xué)診斷。肝穿刺活檢主要的風(fēng)險(xiǎn)是出血或針道種植。因此，術(shù)前應(yīng)檢查血小板和凝血功能，對(duì)于有嚴(yán)重出血傾向或嚴(yán)重心肺、腦、腎疾患和全身衰竭的病人，應(yīng)避免肝穿刺活檢。為了避免腫瘤結(jié)節(jié)破裂和針道種植，在選擇穿刺路徑需要經(jīng)過正常的肝組織，避免直接穿刺肝臟表面的結(jié)節(jié)。推薦在腫瘤和腫瘤旁肝組織分別穿刺1條組織，以便客觀對(duì)照提高診斷準(zhǔn)確性。肝穿刺的病理診斷存在一定的假陰性率，陰性結(jié)果不能完全排除肝癌的可能。
（三）肝癌的血清學(xué)分子標(biāo)記物：
血清甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein, AFP）是當(dāng)前診斷肝癌常用而又重要的方法。診斷標(biāo)準(zhǔn)：AFP≥400μg/L，排除慢性或活動(dòng)性肝炎、肝硬化、睪丸或卵巢胚胎源性腫瘤以及懷孕等。AFP低度升高者，應(yīng)作動(dòng)態(tài)觀察，并與肝功能變化對(duì)比分析，有助于診斷。約30%的肝癌病人AFP水平正常，檢測(cè)甲胎蛋白異質(zhì)體，有助于提高診斷率25。其它常用的肝癌診斷分子標(biāo)志物：包括α-L-巖藻苷酶、異常凝血酶原等。
（四）肝癌的病理學(xué)診斷：
1、肝癌病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：
肝臟占位病灶或者肝外轉(zhuǎn)移灶活檢或手術(shù)切除組織標(biāo)本，經(jīng)病理組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)檢查診斷為肝癌。病理診斷須與臨床證據(jù)相結(jié)合，全面了解病人的HBV/HCV感染史、腫瘤標(biāo)志物以及影像學(xué)檢查等信息。
2. 肝癌病理診斷規(guī)范：
肝癌病理診斷規(guī)范由標(biāo)本處理、標(biāo)本取材、病理檢查和病理報(bào)告等部分組成。
（1）標(biāo)本處理要點(diǎn)：①手術(shù)醫(yī)生應(yīng)在病理申請(qǐng)單上標(biāo)注送檢標(biāo)本的部位、種類和數(shù)量，對(duì)手術(shù)切緣和重要病變可用染料染色或縫線加以標(biāo)記；②盡可能將腫瘤標(biāo)本在離體30 min以內(nèi)完整送達(dá)病理科切開固定；③10%中性福爾馬林溶液固定 12~24 小時(shí)。
（2）標(biāo)本取材要點(diǎn)：肝癌周邊區(qū)域是腫瘤生物學(xué)行為的代表性區(qū)域26。為此，應(yīng)采用“7點(diǎn)”基線取材法（圖 1），在腫瘤的12 點(diǎn)、3點(diǎn)、6點(diǎn)和9點(diǎn)位置上于癌與癌旁肝組織交界處取材按1:1取材；在腫瘤內(nèi)部至少取材 1 塊；對(duì)距腫瘤邊緣≤1cm（近癌旁）和＞1cm（遠(yuǎn)癌旁）范圍內(nèi)的肝組織分別取材1塊。鑒于多結(jié)節(jié)性肝癌具有單中心和多中心兩種起源方式，在不能除外由肝內(nèi)轉(zhuǎn)移引起的衛(wèi)星結(jié)節(jié)的情況下，單個(gè)腫瘤最大直徑≤3cm的肝癌，應(yīng)全部取材檢查。實(shí)際取材的部位和數(shù)量還須根據(jù)腫瘤的直徑和數(shù)量等情況考慮27（證據(jù)等級(jí)2）。
圖 1. 肝臟腫瘤標(biāo)本基線取材部位示意圖
（3）病理描述要點(diǎn)：①大體標(biāo)本描述28：重點(diǎn)描述腫瘤的大小、數(shù)量、顏色、質(zhì)地、與血管和膽管的關(guān)系、包膜狀況、周圍肝組織病變、肝硬化類型、腫瘤至切緣的距離以及切緣受累情況等。
②顯微鏡下描述28：肝癌的診斷參照WHO2010版（參見附錄二），重點(diǎn)描述以下內(nèi)容：肝癌的分化程度：可采用國(guó)際上常用的 Edmondson-Steiner 四級(jí)（I-IV）分級(jí)法（參見附錄三）；肝癌的組織學(xué)類型：常見有細(xì)梁型、粗梁型、假腺管型和團(tuán)片型等；肝癌的特殊細(xì)胞類型：如透明細(xì)胞型、富脂型、梭形細(xì)胞型和未分化型等；腫瘤壞死（如肝動(dòng)脈化療栓塞治療后)、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及間質(zhì)纖維化的范圍和程度；肝癌生長(zhǎng)方式：包括癌周浸潤(rùn)、包膜侵犯或突破、微血管侵犯和衛(wèi)星結(jié)節(jié)等；慢性肝病評(píng)估：肝癌常伴隨不同程度的慢性病毒性肝炎或肝硬化，推薦采用較為簡(jiǎn)便的Scheuer 評(píng)分系統(tǒng)和中國(guó)慢性病毒性肝炎組織學(xué)分級(jí)和分期標(biāo)準(zhǔn)29-31。
微血管侵犯（Microvascular invasion ，MVI）是指在顯微鏡下于內(nèi)皮細(xì)胞襯覆的脈管腔內(nèi)見到癌細(xì)胞巢團(tuán)，以門靜脈分支為主（含包膜內(nèi)血管）32（證據(jù)等級(jí)1）；病理分級(jí)方法：M0：未發(fā)現(xiàn) MVI；M1（低危組）：≤5 個(gè) MVI，且發(fā)生于近癌旁肝組織；M2（高危組）：＞ 5 個(gè)MVI，或MVI發(fā)生于遠(yuǎn)癌旁肝組織33。MVI是評(píng)估肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和選擇治療方案的重要參考依據(jù)，應(yīng)作為常規(guī)病理檢查指標(biāo)34-36（證據(jù)等級(jí)2）。
③免疫組化檢查：常用的肝細(xì)胞性標(biāo)志物有Hep Par-1、GPC-3、CD10、Arg-1和GS等；常用的膽管細(xì)胞標(biāo)志物有CK7、CK19和MUC-1等。需要合理組合使用免疫組化標(biāo)志物，對(duì)HCC與ICC，以及原發(fā)性肝癌與轉(zhuǎn)移性肝癌進(jìn)行鑒別診斷28,33。
④特殊類型肝癌：混合型肝癌：在同一個(gè)腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)同時(shí)存在HCC和ICC兩種組織學(xué)成分；雙表型肝癌：HCC同時(shí)表達(dá)膽管癌蛋白標(biāo)志物；纖維板層型肝癌：癌細(xì)胞富含嗜酸性顆粒狀胞漿，癌組織被平行排列的板層狀膠原纖維組織分隔成巢狀28,33。
3．肝癌病理診斷報(bào)告：
由大體標(biāo)本描述、顯微鏡下描述、免疫組化檢查結(jié)果、典型病理照片及病理診斷名稱等部分組成。此外，還可附有與肝癌克隆起源、藥物靶點(diǎn)檢測(cè)、生物學(xué)行為評(píng)估以及預(yù)后判斷等相關(guān)的分子病理學(xué)檢查結(jié)果，提供臨床參考。
（五）肝癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及路線圖：
乙型或丙型肝炎以及肝硬化是肝癌的高危因素，對(duì)于肝臟占位性病變的診斷和鑒別診斷有重要的價(jià)值。近年來，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）與肝癌的關(guān)系越來越引起重視。
AFP在缺乏敏感的影像學(xué)方法情況下曾用于肝癌的臨床診斷，如果AFP≥400μg/L，在排除妊娠、慢性或活動(dòng)性肝病以及生殖腺胚胎源性腫瘤情況下，則高度提示肝癌。
結(jié)合肝癌發(fā)生的高危因素、影像學(xué)特征以及血清學(xué)分子標(biāo)記物，依據(jù)路線圖的步驟對(duì)肝癌做出臨床診斷（參見附錄四）。
1.有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，至少每隔6個(gè)月進(jìn)行一次超聲及AFP檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑≤2cm結(jié)節(jié)，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT、超聲造影及普美顯動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI四項(xiàng)檢查中至少有兩項(xiàng)顯示有動(dòng)脈期病灶明顯強(qiáng)化、門脈或延遲期強(qiáng)化下降的“快進(jìn)快出”的肝癌典型特征，則可做出肝癌的臨床診斷；對(duì)于發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑＞2cm的結(jié)節(jié)，則上述四種影像學(xué)檢查中只要有一項(xiàng)有典型的肝癌特征，即可臨床診斷為肝癌。
2. 有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，隨訪發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑≤2cm結(jié)節(jié)，若上述四種影像學(xué)檢查中無或只有一項(xiàng)檢查有典型的肝癌特征，可進(jìn)行肝穿刺活檢或每2-3個(gè)月密切的影像學(xué)隨訪以確立診斷；對(duì)于發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑＞2cm的結(jié)節(jié)，上述四種影像學(xué)檢查無典型的肝癌特征，則需進(jìn)行肝穿刺活檢以確立診斷。
3. 有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，如AFP升高，特別是持續(xù)增高，應(yīng)該進(jìn)行上述四種影像學(xué)檢查以確立肝癌的診斷，如未發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)結(jié)節(jié)，在排除妊娠、活動(dòng)性肝病、生殖胚胎源性腫瘤以上消化道癌的前提下，應(yīng)該密切隨訪AFP水平以及每隔2-3個(gè)月一次的影像學(xué)復(fù)查。
三、分期
肝癌的分期對(duì)于預(yù)后的評(píng)估、合理治療方案的選擇至關(guān)重要。影響肝癌病人預(yù)后的因素很多，包括腫瘤因素、病人一般情況及肝功能情況，據(jù)此國(guó)外有多種的分期方案，如：BCLC、TNM、JSH、APASL等分期。依據(jù)中國(guó)的具體國(guó)情及實(shí)踐積累，推薦下述肝癌的分期方案，包括：Ia期、Ib期、IIa期、IIb期、IIIa期、IIIb期、IV期，具體分期方案參見附錄五。
四、治療
肝癌治療領(lǐng)域的特點(diǎn)是多種方法、多個(gè)學(xué)科共存，而以治療手段的分科診療體制與實(shí)現(xiàn)有序規(guī)范的肝癌治療之間存在一定的矛盾。因此肝癌診療須重視多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)的模式，從而避免單科治療的局限性，為病人提供一站式醫(yī)療服務(wù)、促進(jìn)學(xué)科交流，并促進(jìn)建立在多學(xué)科共識(shí)基礎(chǔ)上的治療原則和指南。合理治療方法的選擇需要有高級(jí)別循證依據(jù)支持，但也需要同時(shí)考慮地區(qū)和經(jīng)濟(jì)水平差異。
（一）肝切除術(shù)：
肝癌的外科治療是肝癌病人獲得長(zhǎng)期生存最重要的手段，主要包括肝切除術(shù)和肝移植術(shù)。
1.肝切除術(shù)的基本原則:
（1）徹底性：完整切除腫瘤，使切緣無殘留腫瘤；
（2）安全性：保留有足夠功能肝組織（具有良好血供以及良好的血液和膽汁回流）以術(shù)后肝功能代償，降低手術(shù)死亡率及手術(shù)并發(fā)癥。
2.術(shù)前肝功能儲(chǔ)備的評(píng)估:
在術(shù)前應(yīng)對(duì)病人的全身情況及肝功能儲(chǔ)備進(jìn)行全面評(píng)價(jià)：常采用美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組提出的功能狀態(tài)評(píng)分（ECOG PS）來評(píng)估病人的全身情況；采用Child-Pugh評(píng)分、吲哚氰綠（ICG）清除試驗(yàn)37或瞬時(shí)彈性成像測(cè)定肝臟硬度37-40評(píng)價(jià)肝功能儲(chǔ)備情況；如預(yù)期保留肝組織體積較小，則采用CT和/或MRI測(cè)定剩余肝的體積，并計(jì)算剩余肝體積占標(biāo)準(zhǔn)化肝臟體積的百分比38。一般認(rèn)為Child-Pugh A級(jí)、ICG15＜20%-30%是實(shí)施手術(shù)切除的必要條件；余肝體積須占標(biāo)準(zhǔn)肝體積的40%以上（肝硬化病人），或30%以上（無肝硬化病人）也是實(shí)施手術(shù)切除的必要條件。
3.肝癌切除的適應(yīng)證:
（1）肝臟儲(chǔ)備功能良好的Ia期、Ib期和IIa期肝癌是手術(shù)切除的首選適應(yīng)證，盡管有以往研究顯示對(duì)于直徑≤3cm肝癌，切除和射頻消融療效無差異41（證據(jù)等級(jí)1），但最近的研究顯示外科切除的遠(yuǎn)期療效更好42-44（證據(jù)等級(jí)1）。
（2）在部分IIb期和IIIa期肝癌病人中，手術(shù)切除有可能獲得比其他治療方式更好的效果45,46（證據(jù)等級(jí)1），但需更為謹(jǐn)慎的術(shù)前評(píng)估。對(duì)于多發(fā)性肝癌，相關(guān)研究顯示，在滿足手術(shù)安全性的條件下，腫瘤數(shù)目≤3枚的多發(fā)性肝癌病人可能從手術(shù)獲益45,47（證據(jù)等級(jí)1）；若腫瘤數(shù)目＞3枚，即使已手術(shù)切除，在多數(shù)情況下其療效也并不優(yōu)于TACE等非手術(shù)治療。
（3）對(duì)于其它IIb期和IIIa期肝癌，如有以下情況也可考慮手術(shù)切除，如腫瘤數(shù)目＞3枚，但腫瘤局限在同一段或同側(cè)半肝者，或可同時(shí)行術(shù)中射頻消融處理切除范圍外的病灶；合并門靜脈主干或分支癌栓者，若腫瘤局限于半肝，且預(yù)期術(shù)中癌栓可完整切除或取凈，可考慮手術(shù)切除腫瘤并經(jīng)門靜脈取栓，術(shù)后再結(jié)合TACE、門靜脈化療或其他全身治療措施；如合并膽管癌栓且伴有梗阻性黃疸，肝內(nèi)病灶亦可切除的病人；伴有肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，切除腫瘤的同時(shí)行淋巴結(jié)清掃或術(shù)后外放射治療；周圍臟器受侵犯，但可一并切除者。
此外，對(duì)于術(shù)中探查不適宜切除的肝癌，可考慮術(shù)中肝動(dòng)脈結(jié)扎（已少用，有時(shí)用于肝癌破裂出血時(shí)的手術(shù)止血）和(或)肝動(dòng)脈、門靜脈插管化療、或術(shù)中其他的局部治療措施等。
4. 肝癌根治性切除標(biāo)準(zhǔn):
（1）術(shù)中判斷標(biāo)準(zhǔn)：①肝靜脈、門靜脈、膽管以及下腔靜脈未見肉眼癌栓；②無鄰近臟器侵犯，無肝門淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③肝臟切緣距腫瘤邊界＞1cm；如切緣< 1cm，但切除肝斷面組織學(xué)檢查無腫瘤細(xì)胞殘留，即切緣陰性。
（2）術(shù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后2個(gè)月行超聲、CT、MRI（必須有其中兩項(xiàng)）檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶；②如術(shù)前AFP 升高，則要求術(shù)后2個(gè)月AFP 定量測(cè)定，其水平在正常范圍（極個(gè)別病人AFP降至正常的時(shí)間超過2個(gè)月）。
5.手術(shù)切除技術(shù):
常用的肝切除主要是包括入肝和出肝血流控制技術(shù)、肝臟離斷技術(shù)以及止血技術(shù)。手術(shù)技術(shù)方面，有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師可開展腹腔鏡或機(jī)器人輔助微創(chuàng)肝切除術(shù)。微創(chuàng)手術(shù)具有創(chuàng)傷小和術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)48（證據(jù)等級(jí)2），但其長(zhǎng)期療效仍需要與傳統(tǒng)的開腹手術(shù)進(jìn)行前瞻性的多中心的隨機(jī)對(duì)照研究。經(jīng)腹腔鏡行肝癌切除的指征：①病變位于CouinaudII、III、IVb、V、VI段；②病變大小以不影響第一和第二肝門的解剖為準(zhǔn)，一般不超過10cm；③有豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師可逐步開展腹腔鏡半肝切除、肝3葉切除和CouinaudI、VII、VIII段肝切除。
切除范圍較大導(dǎo)致余肝體積過少或顧忌余肝的功能，是阻礙根治性切除的主要原因。為了提高肝癌的可切除性，可采用如下方法：
（1）術(shù)前TACE可使部分病人的腫瘤縮小后再切除49,50；
（2）經(jīng)門靜脈栓塞（Portal vein thrombosis，PVE）或門靜脈結(jié)扎（Portal vein ligation，PVL）主瘤所在半肝，使余肝代償性增大后再切除51。臨床報(bào)告其并發(fā)癥不多，因需4-6周時(shí)間等待對(duì)側(cè)肝組織體積增大，為減少等待期間腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，可考慮與TACE聯(lián)合52。
（3）聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）是近年發(fā)展的新技術(shù)53,，適合于預(yù)期殘余肝臟體積占標(biāo)準(zhǔn)肝體積不足30%-40%的病人，經(jīng)過I期的肝臟分隔或離斷和患側(cè)門靜脈分支結(jié)扎后，健側(cè)剩余肝臟體積（future liver reserve, FLR）一般在1-2周后增生30%-70%以上，F(xiàn)LR占標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積至少30%以上，可接受安全的II期切除。術(shù)前評(píng)估非常重要，需要考慮肝硬化的程度、病人年齡、短期承受兩次手術(shù)的能力和腫瘤快速進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)54；此外可借助腹腔鏡技術(shù)或消融技術(shù)等降低二次手術(shù)的創(chuàng)傷55。ALPPS的禁忌證：①存在不可切除的肝外轉(zhuǎn)移灶；②嚴(yán)重的門靜脈高壓癥；③全身麻醉高風(fēng)險(xiǎn)病人以及一般狀況較差不能耐受大手術(shù)的病人；④I期手術(shù)后FLR中有肉眼可見肝癌結(jié)節(jié)。ALPPS應(yīng)用可在短期內(nèi)提高肝癌的切除率，但同時(shí)也存在高并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率，應(yīng)謹(jǐn)慎、合理地選擇手術(shù)對(duì)象。
（4）對(duì)于開腹后探查發(fā)現(xiàn)肝硬化較重、腫瘤位置深在、多結(jié)節(jié)的腫瘤，術(shù)中消融可降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。
解剖性切除與非解剖性切除均為常用的手術(shù)技術(shù)。對(duì)于巨大腫瘤，可采用不游離肝周韌帶的前徑路肝切除法56。對(duì)于多發(fā)性腫瘤，可采用手術(shù)切除結(jié)合術(shù)中消融（如術(shù)中射頻等）方式治療，切除肝臟邊緣腫瘤，消融深部腫瘤。對(duì)于門靜脈癌栓者，行門靜脈取栓術(shù)時(shí)應(yīng)暫時(shí)阻斷健側(cè)門靜脈血流，防止癌栓播散57。對(duì)于肝靜脈癌栓或腔靜脈癌栓者，可行全肝血流阻斷，盡可能整塊去除癌栓58。合并右心房癌栓者，可開胸切開右心房取出癌栓，同時(shí)切除肝腫瘤。合并腔靜脈或右心房癌栓時(shí)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，應(yīng)慎重選擇。對(duì)于肝癌伴膽管癌栓者，在去除癌栓的同時(shí)，若腫瘤已部分侵犯膽管壁，則應(yīng)同時(shí)切除受累膽管并重建膽道，以降低局部復(fù)發(fā)率59。
6. 術(shù)前治療：
對(duì)于不可切除肝癌，肝動(dòng)脈結(jié)扎插管、TACE、外放射等治療可能導(dǎo)致腫瘤降期從而使部分病人獲得手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，降期后切除的肝癌病人可能獲得較好的長(zhǎng)期生存效果49。對(duì)于可切除肝癌，術(shù)前TACE并不能改善病人生存60,61（證據(jù)等級(jí)2）。
7.術(shù)后治療（轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的防治）：
肝癌手術(shù)切除后5年腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達(dá)40%-70%，這與術(shù)前可能已存在微小播散灶或者多中心發(fā)生有關(guān)，故所有病人術(shù)后需要接受密切隨訪。一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，根據(jù)腫瘤復(fù)發(fā)的特征，可以選擇再次手術(shù)切除、局部消融、TACE、放療或系統(tǒng)治療等，延長(zhǎng)病人生存期。對(duì)于高危復(fù)發(fā)者，有臨床研究證實(shí)術(shù)后TACE治療有一定的效果，能發(fā)現(xiàn)并控制術(shù)后肝內(nèi)微小殘癌62（證據(jù)等級(jí)4），但該結(jié)論需要進(jìn)一步證實(shí)。
此外，對(duì)于伴有門靜脈癌栓病人術(shù)后經(jīng)門靜脈置管化療聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞，也可延長(zhǎng)病人生存63。盡管有臨床隨機(jī)研究提示，干擾素α可減少復(fù)發(fā)延長(zhǎng)生存64-66（證據(jù)等級(jí)1），但仍存爭(zhēng)議67，目前僅推薦應(yīng)用于合并慢性乙肝背景的肝癌術(shù)后病人。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)肝癌miR-26a表達(dá)與干擾素α輔助治療的療效相關(guān)68，該結(jié)果也需要進(jìn)一步多中心隨機(jī)對(duì)照證實(shí)。亦有大會(huì)報(bào)道，國(guó)內(nèi)多中心隨機(jī)平行對(duì)照研究結(jié)果表明，中藥槐耳顆粒對(duì)肝癌根治性切除術(shù)后的病人有一定的預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移作用。
（二）肝移植術(shù)
1．肝癌肝移植適應(yīng)證：
肝移植是肝癌根治性治療手段之一，尤其適用于有失代償肝硬化背景、不適合切除的小肝癌病人。合適的適應(yīng)證是提高肝癌肝移植療效，保證寶貴的供肝資源得到公平合理應(yīng)用的關(guān)鍵。
關(guān)于肝移植適應(yīng)證，國(guó)際上主要采用米蘭（Milan）標(biāo)準(zhǔn)，美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）標(biāo)準(zhǔn)等。國(guó)內(nèi)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，已有多家單位和學(xué)者陸續(xù)提出了不同的標(biāo)準(zhǔn)，包括杭州標(biāo)準(zhǔn)71、上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)72、華西標(biāo)準(zhǔn)73和三亞共識(shí)74等。各家標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于無大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移的要求都比較一致，但是對(duì)于腫瘤的大小和數(shù)目的要求不盡相同。上述國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)均不同程度的擴(kuò)大了肝癌肝移植的適用范圍，可使更多的肝癌病人因肝移植手術(shù)受益，并未明顯降低術(shù)后總體生存率和無瘤生存率。但仍需多中心協(xié)作研究以支持和證明，從而獲得高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。經(jīng)專家組充分討論，現(xiàn)階段本規(guī)范推薦采用UCSF標(biāo)準(zhǔn)。
2.肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防：
肝癌肝移植術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)明顯減低了移植后生存率。其危險(xiǎn)因素包括腫瘤分期、血管侵犯、AFP水平、免疫抑制劑累積用藥劑量量等。減少移植后早期鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的用量可能降低腫瘤復(fù)發(fā)率75（證據(jù)等級(jí)2）。肝癌肝移植采用mTOR抑制劑的免疫抑制方案亦可能預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，提高生存率76,77（證據(jù)等級(jí)2），但尚需多中心隨機(jī)臨床研究的進(jìn)一步證實(shí)。
（三）局部消融治療
盡管外科手術(shù)是肝癌的首選治療方法，但因肝癌病人大多合并有肝硬化，或者在確診時(shí)大部分病人已達(dá)中晚期，能獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)的病人約20%-30%。近年來廣泛應(yīng)用的局部消融治療，具有創(chuàng)傷小、療效確切的特點(diǎn)，使一些不耐受手術(shù)切除的肝癌病人亦可獲得根治的機(jī)會(huì)。
局部消融治療是借助醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的引導(dǎo)對(duì)腫瘤靶向定位，局部采用物理或化學(xué)的方法直接殺滅腫瘤組織的一類治療手段。主要包括射頻消融（Radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（Microwave ablation，MWA）、冷凍治療、高功率超聲聚焦消融（High power focused ultrasound ablation，HIFU）以及無水乙醇注射治療（Percutaneous ethanol injection，PEI）等。局部消融最常用超聲引導(dǎo)，具有方便、實(shí)時(shí)、高效的特點(diǎn)。CT及MRI結(jié)合多模態(tài)影像系統(tǒng)可用于觀察超聲無法探及的病灶。CT及MRI引導(dǎo)技術(shù)還可應(yīng)用于肺、腎上腺、骨等轉(zhuǎn)移灶的消融等。
消融的路徑有經(jīng)皮、腹腔鏡、或開腹三種方式。大多數(shù)的小肝癌可以經(jīng)皮穿刺消融，具有經(jīng)濟(jì)、方便、微創(chuàng)的特點(diǎn)。位于肝包膜下的肝癌，特別是突出肝包膜外的肝癌，經(jīng)皮穿刺消融風(fēng)險(xiǎn)較大，或者影像學(xué)引導(dǎo)困難的肝癌，可考慮經(jīng)開腹消融和經(jīng)腹腔鏡消融的方法。
局部消融治療適用于單個(gè)腫瘤直徑≤5cm；或腫瘤結(jié)節(jié)不超過3個(gè)、最大腫瘤直徑≤3cm；無血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移78-80（證據(jù)等級(jí)1），肝功能分級(jí)為Child-Pugh A或B級(jí)的肝癌病人，可獲得根治性的治療效果。對(duì)于不能手術(shù)切除的直徑3-7cm的單發(fā)腫瘤或多發(fā)腫瘤，可聯(lián)合TACE81,82（證據(jù)等級(jí)1）。
1. 常見消融手段包括：
（1）RFA：是肝癌微創(chuàng)治療的最具代表性消融方式，其優(yōu)點(diǎn)是操作方便，住院時(shí)間短，療效確切，花費(fèi)相對(duì)較低，特別適用于高齡病人。對(duì)于直徑≤3cm肝癌病人，RFA的無瘤生存率略遜于手術(shù)切除43,78（證據(jù)等級(jí)1）。與PEI相比，RFA具有根治率高、所需治療次數(shù)少和遠(yuǎn)期生存率高的顯著優(yōu)勢(shì)。RFA治療的精髓是對(duì)腫瘤整體滅活并盡量減少正常肝組織損傷，其前提是對(duì)腫瘤浸潤(rùn)范圍和衛(wèi)星灶的確認(rèn)。因此，十分強(qiáng)調(diào)治療前精確的影像學(xué)檢查。超聲造影技術(shù)有助于確認(rèn)腫瘤的實(shí)際大小和形態(tài)，界定腫瘤浸潤(rùn)范圍，檢出微小肝癌和衛(wèi)星灶，為制定消融方案滅活腫瘤提供了可靠的參考依據(jù)。
（2）MWA：是我國(guó)常用的熱消融方法，在局部療效、并發(fā)癥發(fā)生率以及遠(yuǎn)期生存方面與RFA相比都無顯著差異。其特點(diǎn)是消融效率高，避免RFA所存在的“熱沉效應(yīng)”�，F(xiàn)在的MWA技術(shù)也能一次性滅活腫瘤，血供豐富的腫瘤，可先凝固阻斷腫瘤主要滋養(yǎng)血管，再滅活腫瘤，可以提高療效。建立溫度監(jiān)控系統(tǒng)可以調(diào)控有效熱場(chǎng)范圍，保證凝固效果。隨機(jī)對(duì)照研究顯示，兩者之間無論是在局部療效和并發(fā)癥方面，還是生存率方面都無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異85（證據(jù)等級(jí)1），MWA和RFA，這兩種消融方式的選擇可根據(jù)腫瘤的大小、位置，選擇更適宜的消融方式83（證據(jù)等級(jí)3）。
（3）PEI：適用于直徑≤3cm以內(nèi)肝癌的治療，局部復(fù)發(fā)率高于RFA，但PEI對(duì)直徑≤2cm的肝癌消融效果確切，遠(yuǎn)期療效類似于RFA。PEI的優(yōu)點(diǎn)是安全，特別適用于癌灶貼近肝門、膽囊及胃腸道組織，而熱消融治療（RFA和MWA）可能容易造成損傷的情況下。
2. 基本技術(shù)要求需要注意以下方面：
(1)操作醫(yī)師必須經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)和足夠的實(shí)踐積累，治療前應(yīng)該全面而充分地評(píng)估病人的全身狀況，肝功能狀態(tài)，腫瘤的大小、位置、數(shù)目等。要注意腫瘤與鄰近器官的關(guān)系，制定合理的穿刺路徑及消融范圍，在保證安全的前提下，達(dá)到足夠的安全范圍。
(2)根據(jù)腫瘤的大小、位置，強(qiáng)調(diào)選擇適合的影像引導(dǎo)技術(shù)（超聲或CT）和消融手段（RFA、MWA或PEI）。
(3)腫瘤距肝門部肝總管、左右肝管的距離應(yīng)至少為5mm。不推薦對(duì)＞5cm的病灶單純施行消融治療。對(duì)于多個(gè)病灶或更大的腫瘤，根據(jù)病人肝功能狀況，采取治療前TACE+消融聯(lián)合治療，效果優(yōu)于單純的消融治療。
(4)消融范圍應(yīng)力求包括5mm的癌旁組織，以獲得“安全邊緣”，徹底殺滅腫瘤。對(duì)于邊界不清晰、形狀不規(guī)則的浸潤(rùn)型癌或轉(zhuǎn)移癌灶，在鄰近肝組織及結(jié)構(gòu)條件許可的情況下，建議適當(dāng)擴(kuò)大消融范圍。
3. 對(duì)于直徑≤5cm的肝癌治療選擇：
數(shù)項(xiàng)臨床前瞻性隨機(jī)對(duì)照和系統(tǒng)回顧性分析顯示，手術(shù)切除宜首選42-44,78（證據(jù)等級(jí)1）。在臨床實(shí)踐中，應(yīng)該根據(jù)病人的一般狀況和肝功能，腫瘤的大小、數(shù)目、位置決定，以及從事消融治療的醫(yī)師的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)，全面考慮后選擇合適的初始治療手段。通常認(rèn)為，如果病人能夠耐受肝切除術(shù)，以及肝癌位置表淺或位于肝臟邊緣，應(yīng)首選手術(shù)切除。局部消融可作為手術(shù)切除之外的另一種治療選擇。對(duì)于2-3個(gè)癌灶位于不同區(qū)域、或者位居肝臟深部或中央型≤5cm的肝癌，局部消融可以達(dá)到手術(shù)切除療效，獲得微創(chuàng)下根治性消融。
4. 肝癌消融治療后應(yīng)重視的評(píng)估和隨訪：
評(píng)估局部療效的規(guī)范方法是在消融后1個(gè)月左右，復(fù)查肝臟動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT或MRI，或者超聲造影，以評(píng)價(jià)消融效果。消融效果可分為：①完全消融（Complete response，CR）：經(jīng)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT或MRI掃描，或者超聲造影隨訪，腫瘤所在區(qū)域?yàn)榈兔芏龋ǔ暠憩F(xiàn)為高回聲），動(dòng)脈期未見強(qiáng)化；②不完全消融（In-complete response，ICR）：經(jīng)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT或MRI掃描，或者超聲造影隨訪，腫瘤病灶內(nèi)局部動(dòng)脈期有強(qiáng)化，提示有腫瘤殘留。對(duì)治療后有腫瘤殘留者，可以進(jìn)行再次消融治療；若2次消融后仍有腫瘤殘留，視為消融治療失敗，應(yīng)放棄消融療法，改用其他療法。完全消融后應(yīng)定期隨訪復(fù)查，通常情況下每隔2?3月復(fù)查腫瘤標(biāo)志物、彩超、MRI或CT，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能的局部復(fù)發(fā)病灶和肝內(nèi)新發(fā)病灶，利用經(jīng)皮消融微創(chuàng)安全和簡(jiǎn)便易于反復(fù)施行的優(yōu)點(diǎn)，有效地控制腫瘤進(jìn)展。
（四）TACE治療
TACE治療在國(guó)內(nèi)亦稱介入療法、介入治療Interventional treatment )，目前被公認(rèn)為肝癌非手術(shù)治療的最常用方法之一84-89（證據(jù)等級(jí)1）。
1.基本原則：
（1）要求在數(shù)字減影血管造影機(jī)下進(jìn)行；
（2）必須嚴(yán)格掌握臨床適應(yīng)證；
（3）必須強(qiáng)調(diào)超選擇插管至腫瘤的供養(yǎng)血管內(nèi)治療；
（4）必須強(qiáng)調(diào)保護(hù)病人的肝功能；
（5）必須強(qiáng)調(diào)治療的規(guī)范化和個(gè)體化；
（6）如經(jīng)過4-5次TACE治療后，腫瘤仍繼續(xù)進(jìn)展，應(yīng)考慮換用或聯(lián)合其它治療方法，如外科手術(shù)、局部消融和系統(tǒng)治療以及放療等。
2.適應(yīng)證：
（1）IIb期、IIIa期和IIIb期的部分病人，肝功能分級(jí)Child-PughA或B級(jí)，ECOG評(píng)分0-2；
（2）可以手術(shù)切除，但由于其他原因（如高齡、嚴(yán)重肝硬化等）不能或不愿接受手術(shù)的Ib期和IIa期病人；
（3）多發(fā)結(jié)節(jié)型肝癌；
（4）門靜脈主干未完全阻塞，或雖完全阻塞但肝動(dòng)脈與門靜脈間代償性側(cè)支血管形成；
（5）肝腫瘤破裂出血或肝動(dòng)脈-門脈靜分流造成門靜脈高壓出血；
（6）控制局部疼痛、出血以及栓堵動(dòng)靜脈瘺；
（7）肝癌切除術(shù)后，DSA造影可以早期發(fā)現(xiàn)殘癌或復(fù)發(fā)灶，并給予介入治療。
3.禁忌證：
（1）肝功能嚴(yán)重障礙（Child-Pugh C級(jí)），包括黃疸、肝性腦病、難治性腹水或肝腎綜合征；
（2）凝血功能嚴(yán)重減退，且無法糾正；
（3）門靜脈主干完全被癌栓栓塞，且側(cè)支血管形成少；
（4）合并活動(dòng)性肝炎或嚴(yán)重感染且不能同時(shí)治療者；
（5）腫瘤遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移，估計(jì)生存期＜3個(gè)月者；（6）惡液質(zhì)或多器官功能衰竭者；
（7）腫瘤占全肝比例≥70%癌灶（如果肝功能基本正常，可考慮采用少量碘油乳劑分次栓塞）；
（8）外周血白細(xì)胞和血小板顯著減少，白細(xì)胞＜3.0×109/L（非絕對(duì)禁忌，如脾功能亢進(jìn)者，與化療性白細(xì)胞減少有所不同），血小板＜50×109/L；（9）腎功能障礙：肌酐＞2mg/dl或者肌酐清除率＜30ml/min。
4. 操作程序要點(diǎn)和分類90（證據(jù)等級(jí)3）：
（1）肝動(dòng)脈造影，通常采用Seldinger方法，經(jīng)皮穿刺股動(dòng)脈插管，導(dǎo)管置于腹腔干或肝總動(dòng)脈行DSA造影，造影圖像采集應(yīng)包括動(dòng)脈期、實(shí)質(zhì)期及靜脈期；應(yīng)做腸系膜上動(dòng)脈造影、注意尋找側(cè)枝供血。仔細(xì)分析造影表現(xiàn)，明確腫瘤的部位、大小、數(shù)目以及供血?jiǎng)用}。
（2）根據(jù)肝動(dòng)脈插管化療、栓塞操作的不同，通常分為：
①肝動(dòng)脈灌注化療：經(jīng)腫瘤供血?jiǎng)用}灌注化療，常用化療藥物有蒽環(huán)類、鉑類等。
②肝動(dòng)脈栓塞：?jiǎn)渭冇盟ㄈ麆┒氯文[瘤的供血?jiǎng)用}。
③肝動(dòng)脈化療栓塞：把化療藥物與栓塞劑混合在一起，經(jīng)腫瘤的供血?jiǎng)用}支注入。TACE治療最常用的栓塞劑就是碘油乳劑、標(biāo)準(zhǔn)化明膠海綿顆粒，還有藥物洗脫微球。先灌注一部分化療藥物，一般灌注時(shí)間不應(yīng)＜20 min。然后將另一部分化療藥物與碘油混合成乳劑進(jìn)行栓塞。碘油用量一般為5-20 ml，不超過30 ml。在透視監(jiān)視下依據(jù)腫瘤區(qū)碘油沉積是否濃密、瘤周是否已出現(xiàn)門靜脈小分支影為界限。在碘油乳劑栓塞后加用顆粒性栓塞劑。
5. TACE術(shù)后常見不良反應(yīng)：
栓塞后綜合癥，是TACE治療的最常見不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、疼痛、惡心和嘔吐等。發(fā)熱、疼痛的發(fā)生原因是肝動(dòng)脈被栓塞后引起局部組織缺血、壞死，而惡心、嘔吐主要與化療藥物有關(guān)。此外，還有穿刺部位出血、白細(xì)胞下降、一過性肝功能異常、腎功能損害以及排尿困難等其他常見不良反應(yīng)。介入治療術(shù)后的不良反應(yīng)會(huì)持續(xù)5-7天，經(jīng)對(duì)癥治療后大多數(shù)病人可以完全恢復(fù)。
6.療效評(píng)價(jià)：
根據(jù)實(shí)體瘤mRECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)以及EASL評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估肝癌療效，長(zhǎng)期療效指標(biāo)為病人總生存時(shí)間（Overall survival, OS）；短期療效：評(píng)價(jià)指標(biāo)為腫瘤的影像學(xué)應(yīng)答和手術(shù)至疾病進(jìn)展時(shí)間（Time to progress，TTP）。
7.影響TACE遠(yuǎn)期療效的主要因素包括84：
（1）肝硬化程度、肝功能狀態(tài)；
（2）血清AFP水平；
（3）腫瘤的容積和負(fù)荷量；
（4）腫瘤包膜是否完整；
（5）門靜脈有無癌栓；
（6）腫瘤血供情況；
（7）腫瘤的病理分型。
8.隨訪及TACE間隔期間治療：
一般建議第一次TACE治療后3-6周時(shí)復(fù)查CT和/或MRI、腫瘤相關(guān)標(biāo)志物、肝腎功能和血常規(guī)檢查等；若影像學(xué)檢查顯示肝臟的瘤灶內(nèi)的碘油沉積濃密、瘤組織壞死并且無增大和無新病灶，暫時(shí)不做TACE治療。至于后續(xù)TACE治療的頻率應(yīng)依隨訪結(jié)果而定，主要包括病人對(duì)上一次治療的反應(yīng)、肝功能和體能狀況的變化。隨訪時(shí)間可間隔1-3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，依據(jù)CT和/或MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描評(píng)價(jià)肝臟腫瘤的存活情況，以決定是否需要再次進(jìn)行TACE治療。目前主張綜合TACE治療，即TACE聯(lián)合其它治療方法，目的是控制腫瘤、提高病人生活質(zhì)量和讓病人帶瘤長(zhǎng)期生存。
9.TACE治療時(shí)注意點(diǎn)：
（1）提倡用微導(dǎo)管超選擇性插管。插入腫瘤的供血?jiǎng)用}支，精準(zhǔn)地注入碘油乳劑和顆粒性栓塞劑，提高療效和保護(hù)肝功能。
（2）可使用門靜脈內(nèi)支架置放術(shù)和碘-125粒子條或碘-125粒子門靜脈支架置放術(shù)，有效處理門靜脈主干癌栓91（證據(jù)等級(jí)2）。
（3）TACE聯(lián)合消融治療：目前有兩種TACE聯(lián)合熱消融治療方式。①序貫消融：先行TACE治療，術(shù)后1-4周內(nèi)加用射頻或微波消融。②同步消融：在TACE治療時(shí)，同時(shí)給予射頻或微波消融，可以明顯提高臨床療效，并減輕肝功能損傷92（證據(jù)等級(jí)2）。
（4）顆粒性栓塞劑的應(yīng)用：包括標(biāo)準(zhǔn)化明膠海綿顆粒、聚乙烯醇顆粒、微球、藥物洗脫微球等。常規(guī)TACE常使用標(biāo)準(zhǔn)化明膠海綿微粒與碘油聯(lián)合。藥物性洗脫微球（Drug-eluting beads，DEB）是一種新的栓塞劑，可攜帶化療藥物。文獻(xiàn)報(bào)道DEB在腫瘤客觀有效率及總獲益率方面具有優(yōu)勢(shì)。但是，近期文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果顯示兩種方法治療肝癌的療效無顯著性差異。
（5）重視局部加局部治療和局部聯(lián)合全身治療84：
①TACE聯(lián)合消融(RFA、MWA等)治療91（證據(jù)等級(jí)2）；
②TACE聯(lián)合放射治療91（證據(jù)等級(jí)2）：主要指門靜脈主干癌栓、下腔靜脈癌栓和局限性大肝癌介入治療后的治療；
③TACE聯(lián)合II期外科手術(shù)切除：大肝癌或巨塊型肝癌在TACE治療后縮小并獲得手術(shù)機(jī)會(huì)時(shí)，推薦外科手術(shù)切除91（證據(jù)等級(jí)3）；
④TACE聯(lián)合全身治療：包括聯(lián)合分子靶向藥物三氧化二砷、放射免疫靶向藥物、基因治療、免疫治療及全身化療等。
（五）放射治療
放射治療（簡(jiǎn)稱放療）分為外放療和內(nèi)放療。外放療是利用放療設(shè)備產(chǎn)生的射線（光子或粒子）從體外對(duì)腫瘤照射。內(nèi)放療是利用放射性核素，經(jīng)機(jī)體管道或通過針道植入腫瘤內(nèi)。
1. 外放射治療：
（1）適應(yīng)證：
對(duì)伴有門靜脈/下腔靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移的IIIa期、IIIb期肝癌病人，多屬于姑息性放療，有一部分病人腫瘤縮小或降期，可獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)93-95（證據(jù)等級(jí)3）。肝外轉(zhuǎn)移包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、腹膜和胸腔內(nèi)膜轉(zhuǎn)移等，也可用于等待肝癌肝移植前的治療。對(duì)肝外轉(zhuǎn)移的病人，外放療可減輕疼痛、梗阻或出血等癥狀，使腫瘤發(fā)展減緩，從而延長(zhǎng)生存期96-98（證據(jù)等級(jí)3）。中央型肝癌切緣距腫瘤≤1cm的窄切緣術(shù)后可以輔助放療99（證據(jù)等級(jí)3）。
（2）照射靶區(qū)：
大體腫瘤體積（Gross Tumor Volume，GTV）在增強(qiáng)CT中定義，必要時(shí)也需要參考MRI影像。肝癌出現(xiàn)淋巴引流區(qū)轉(zhuǎn)移較少見，因此，臨床靶體積（Clinical Target Volume，CTV）不包括淋巴引流區(qū)。對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人，必須包括其下一站的淋巴引流區(qū)，作為CTV。其余情況（如局限于肝內(nèi)、癌栓、腎上腺、肺轉(zhuǎn)移等）的CTV為影像學(xué)可見的病灶外擴(kuò)2到4 mm100。腫瘤移動(dòng)度可以通過透視評(píng)估，但4D模擬CT技術(shù)更為準(zhǔn)確。在常規(guī)放療技術(shù)情況下，計(jì)劃靶體積（Planning Target Volume，PTV）一般在CTV基礎(chǔ)上外放5-15 mm。
肝內(nèi)靶區(qū)的勾劃必須有動(dòng)脈相、靜脈相互相參考；MRI對(duì)肝內(nèi)病灶較清楚，PET/CT可以了解肝外病灶情況，靶區(qū)的確定盡量多種影像學(xué)資料互相參考。肝癌放療野設(shè)計(jì)的一個(gè)重要原則是充分利用正常肝組織所具有的強(qiáng)大再生能力，在設(shè)計(jì)放射野時(shí)，尤其是大肝癌，最好能保留一部分正常肝組織不受照射，從而使部分正常肝組織能得到再生。
（3）照射劑量和正常組織耐受劑量：
立體定向放療時(shí)，肝功能為Child-Pugh A級(jí)，正常肝體積超過700 ml，＜15 Gy×3次，正常肝＞800 ml，＜18 Gy×3次是安全劑量；一般推薦放療劑量≥30-60 Gy/3-6次101。對(duì)姑息性放療的肝癌病人，腫瘤的放療劑量基本上取決于全肝和/或周圍胃腸道的耐受量，大部分的報(bào)道以 40-70Gy常規(guī)分割劑量。
正常組織耐受劑量：肝功能為Child-Pugh A者，常規(guī)分割放療時(shí)，全肝的耐受量為28-30 Gy102，或非常規(guī)低分割放療（每次分割劑量4-8 Gy）全肝的耐受量為23 Gy103。肝功能為Child-Pugh B者，肝臟對(duì)射線的耐受量明顯下降。由于亞洲HCC病人常伴有肝硬化和脾功能亢進(jìn)，導(dǎo)致胃腸道瘀血和凝血功能差，胃腸道的放射耐受劑量低于RTOG推薦的劑量104。
（4）放療技術(shù)：
建議應(yīng)用三維適形放療(3-D Conformal radiotherapy，CRT))、調(diào)強(qiáng)放療（Intensity modulated radiation therapy ，IMRT）、圖像引導(dǎo)放療（Image guided radiation therapy，IGRT）或立體定向放療（Stereotactic body radiation therapy，SBRT）。圖像引導(dǎo)下的調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)優(yōu)于三維適形放療105，螺旋斷層放療設(shè)備作為圖像引導(dǎo)下的調(diào)強(qiáng)放療，適合多發(fā)病灶的肝癌病人。肝癌的立體定向放射治療必須滿足以下條件：有四維CT的影像設(shè)備引導(dǎo)或腫瘤追蹤系統(tǒng)，非常精確的病人體位固定，放射治療前的個(gè)體化圖像校正，放射治療設(shè)備能聚焦到腫瘤以及腫瘤之外的射線梯度下降快。目前缺乏較高級(jí)別的臨床資料支持質(zhì)子放療在肝癌病人的生存率優(yōu)于光子。
呼吸運(yùn)動(dòng)是導(dǎo)致肝臟腫瘤在放療過程中運(yùn)動(dòng)和形變的主要原因。目前可采取多種技術(shù)以減少呼吸運(yùn)動(dòng)帶來的影響，如門控技術(shù)、實(shí)時(shí)追蹤技術(shù)和呼吸控制技術(shù)，根據(jù)四維CT確定內(nèi)靶區(qū)（Internal target volume，ITV）等等。腹部加壓簡(jiǎn)單易行，減少肝臟的呼吸動(dòng)度，壓腹部位在劍突與臍連線上半部，可最大程度減小肝臟呼吸動(dòng)度106。
2. 內(nèi)放射治療：
放射性粒子植入是局部治療肝癌的一種有效方法，包括90Y微球療法107、131I單克隆抗體108、放射性碘化油109、125I粒子植入等，放射性粒子可持續(xù)產(chǎn)生低能X射線、γ射線或β射線，在腫瘤組織內(nèi)或在受腫瘤侵犯的管腔（門靜脈、下腔靜脈或膽道）內(nèi)植入放射性粒子后，通過持續(xù)低劑量輻射，最大程度殺傷腫瘤細(xì)胞。粒子植入技術(shù)包括組織間植入、門靜脈植入、下腔靜脈植入和膽道內(nèi)植入，分別治療肝內(nèi)病灶、門靜脈癌栓、下腔靜脈癌栓和膽管內(nèi)癌或癌栓。
（六）全身治療
對(duì)于沒有禁忌證的晚期肝癌病人，全身治療可以減輕腫瘤負(fù)荷，改善腫瘤相關(guān)癥狀，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間。
1.抗腫瘤治療及其療效評(píng)價(jià)
（1）分子靶向藥物：
迄今為止，索拉非尼仍然是唯一獲得批準(zhǔn)治療晚期肝癌的分子靶向藥物。兩項(xiàng)大型國(guó)際多中心III期臨床試驗(yàn)均充分證明了索拉非尼對(duì)于不同國(guó)家地區(qū)、不同肝病背景的晚期肝癌都具有一定的生存獲益110（證據(jù)等級(jí)1）。常規(guī)推薦用法為400mg，po．，bid，應(yīng)用時(shí)需注意對(duì)肝功能的影響。最常見的不良反應(yīng)為腹瀉、體重下降、手足綜合征、皮疹、心肌缺血以及高血壓等（證據(jù)等級(jí)1），一般發(fā)生在治療開始后的2-6周內(nèi)，可用于肝功能Child A、B級(jí)的病人（證據(jù)等級(jí)1）。而相對(duì)于肝功能Child B級(jí)，ChildA級(jí)的病人生存獲益更明顯111。
（2）系統(tǒng)化療：
傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物，包括阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶、順鉑和絲裂霉素等，在肝癌中的單藥或傳統(tǒng)聯(lián)合用藥有效率均不高，且毒副作用大，可重復(fù)性差。一個(gè)主要原因?yàn)榛熕幬锊坏珪?huì)激活乙肝病毒復(fù)制，還會(huì)損害病人的肝功能，加重肝炎肝硬化，導(dǎo)致化療無法帶來生存效益。
根據(jù)EACH研究后期隨訪的數(shù)據(jù)，含奧沙利鉑的FOLFOX4方案在整體反應(yīng)率、疾病控制率、無進(jìn)展生存期、總生存期方面，均優(yōu)于傳統(tǒng)化療藥物阿霉素，且耐受性和安全性較好112（證據(jù)等級(jí)2）。因此，奧沙利鉑在我國(guó)被批準(zhǔn)用于治療不適合手術(shù)切除或局部治療的局部晚期和轉(zhuǎn)移性肝癌。
化療適應(yīng)證主要為：
①合并有肝外轉(zhuǎn)移的晚期病人；
②雖為局部病變，但不適合手術(shù)治療和TACE者，如肝臟彌漫性病變或肝血管變異；
③合并門靜脈主干或下腔靜脈瘤栓者；
④多次TACE后肝血管阻塞和/或TACE治療后復(fù)發(fā)的病人。
化療禁忌證為：①ECOG PS評(píng)分＞2，Child-Pugh評(píng)分＞7分；②白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜3.0 X 109/L或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜l.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)＜60×109/L，血紅蛋白＜90g/L；③肝、腎功能明顯異常，氨基轉(zhuǎn)移酶（AST或ALT）＞5倍正常值和/或膽紅素顯著升高＞2倍正常值，血清白蛋白＜28g/L，肌酐（Cr）≥正常值上限，肌酐清除率（CCr）＜50ml/min；④具有感染發(fā)熱、出血傾向、中-大量腹腔積液和肝性腦病。
其他藥物：三氧化二砷治療中晚期原發(fā)性肝癌具有一定的姑息治療作用113（證據(jù)等級(jí)3）。在臨床應(yīng)用時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肝腎毒性。
（3）免疫治療：
肝癌免疫治療主要包括免疫調(diào)節(jié)劑（干擾素α、胸腺肽α1（胸腺法新）等）65,114、免疫檢查點(diǎn)阻斷劑（CTLA-4阻斷劑、PD-1/PD-L1阻斷劑等）、腫瘤疫苗（樹突細(xì)胞疫苗等）、細(xì)胞免疫治療（細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞，即CIK）113,115。這些治療手段均有一定的抗腫瘤作用，但尚待大規(guī)模的臨床研究加以驗(yàn)證。
（4）中醫(yī)藥：
中醫(yī)中藥治療能夠改善癥狀，提高機(jī)體的抵抗力，減輕放化療不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量。除了采用傳統(tǒng)的辨證論治、服用湯劑之外，我國(guó)藥監(jiān)部門業(yè)已批準(zhǔn)了若干種現(xiàn)代中藥制劑如槐耳顆粒、康萊特、華蟾素、欖香烯、肝復(fù)樂等用于治療肝癌116,117，具有一定的療效，病人的依從性、安全性和耐受性均較好（證據(jù)等級(jí)4）。但是，這些藥物尚缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)加以充分支持。
（5）全身治療的療效評(píng)估：
對(duì)于化療病人，仍然采用Recist 1.1標(biāo)準(zhǔn)，可同時(shí)參考血清學(xué)腫瘤標(biāo)記（AFP）以及腫瘤壞死程度的變化，一般在治療期間每6-8周進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估，同時(shí)通過動(dòng)態(tài)觀察病人的癥狀、體征、治療相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行綜合評(píng)估。鑒于索拉非尼、TACE治療很少能改變腫瘤大小，故建議采用以腫瘤血管生成和密度改變?yōu)榛A(chǔ)的療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（mRecist標(biāo)準(zhǔn)）118,119。對(duì)于免疫治療的評(píng)價(jià)，可參照irRC (immune-related response criteria)標(biāo)準(zhǔn)120,121。
2.抗病毒治療及其他保肝治療：
合并有乙肝病毒感染且復(fù)制活躍的肝癌病人，口服核苷（酸）類似物抗病毒治療非常重要。宜選擇強(qiáng)效低耐藥的藥物如恩替卡韋、替比夫定或替諾福韋脂等。TACE治療可能引起乙型肝炎病毒復(fù)制活躍，目前推薦在治療前即開始應(yīng)用抗病毒藥物。抗病毒治療還可以降低術(shù)后復(fù)發(fā)率69,70（證據(jù)等級(jí)1）。因此，抗病毒治療應(yīng)貫穿肝癌治療的全過程。
肝癌病人在自然病程中或者治療過程中可能會(huì)伴隨肝功能異常，因此應(yīng)及時(shí)適當(dāng)?shù)膽?yīng)用保肝藥物，如異甘草酸鎂注射液（甘草酸二銨腸溶膠囊）、復(fù)方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽、多磷脂酰膽堿等；抗炎治療藥物如廣譜水解酶抑制劑烏司他丁等；利膽類藥物如腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等。這些藥物可以保護(hù)肝功能、提高治療安全性、降低并發(fā)癥、改善生活質(zhì)量。
3.對(duì)癥支持治療：
適度的康復(fù)運(yùn)動(dòng)可以增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能。另外，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)癥支持治療，包括在晚期肝癌病人中的積極鎮(zhèn)痛、糾正貧血、糾正低白蛋白血癥、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持，控制合并糖尿病病人的血糖，處理腹水、黃疸、肝性腦病、消化道出血等伴隨癥狀。
對(duì)于晚期肝癌病人，應(yīng)理解病人者及家屬的心態(tài)，采取積極的措施調(diào)整其相應(yīng)的狀態(tài)，把消極心理轉(zhuǎn)化為積極心理，通過舒緩療護(hù)讓其享有安全感、舒適感而減少抑郁與焦慮。
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