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一、人乳頭瘤病毒感染概述

人乳頭瘤病毒（HPV）感染是常見(jiàn)的女性下生殖道感染，屬于性傳播感染。HPV病毒是小DNA病毒，主要侵犯鱗狀上皮的基底層細(xì)胞以及位于宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)的化生細(xì)胞，直接的皮膚-皮膚接觸是最常見(jiàn)的傳播途徑。

目前發(fā)現(xiàn)，HPV病毒有100多個(gè)型別，其中40個(gè)以上的型別與生殖道感染有關(guān)。根據(jù)其引起宮頸癌的可能性，2012年國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（InternationalAgency for Research on Cancer，IARC）將其分為高危型、疑似高危型和低危型。前兩者與宮頸癌及高級(jí)別外陰、陰道、宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變（squamousintraepithelial lesion, SIL）相關(guān)，后者與生殖器疣及低級(jí)別外陰、陰道、宮頸SIL相關(guān)。常見(jiàn)的高危型有：16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59共12個(gè)型別；疑似高危型有：26、53、66、67、68、70、73、82共8個(gè)型別；低危型有：6、11、40、42、43、44、54、61、72、81、89共11個(gè)型別。

下生殖道HPV感染比較常見(jiàn)，國(guó)外報(bào)道普通人群感染率約10%。中國(guó)關(guān)于高危型HPV的人群感染率及型別分布的報(bào)道存在差異，尚缺乏多中心大樣本的研究。

HPV感染后，機(jī)體產(chǎn)生的免疫機(jī)制可清除HPV，故絕大多數(shù)生殖道HPV感染是一過(guò)性的且無(wú)臨床癥狀；約90%的HPV感染在2年內(nèi)消退，其消退時(shí)間主要由HPV型別決定，低危型HPV需要5~6個(gè)月，高危型HPV需要8~24個(gè)月；只有極少數(shù)HPV感染者發(fā)生臨床可見(jiàn)的下生殖道尖銳濕疣、鱗狀上皮內(nèi)病變和癌等。

二、HPV檢測(cè)方法

目前臨床應(yīng)用廣泛的HPV檢測(cè)方法主要為病毒基因組的DNA檢測(cè)，該類檢測(cè)方法很多，主要分為HPV分型檢測(cè)及不分型檢測(cè)。目前，也有HPV不分型基礎(chǔ)上的部分分型檢測(cè)，主要檢測(cè)12個(gè)高危型及2個(gè)疑似高危型66和68，其中16、18型為分型檢測(cè)，而其他為不分型檢測(cè)。分型檢測(cè)的優(yōu)點(diǎn)是可以鑒定感染的HPV具體型別，可以鑒定多型別的混合感染。分型檢測(cè)在臨床上可用于判斷是否為同一型別HPV的持續(xù)感染或再感染。不分型的HPV檢測(cè)可以鑒定是否為高危型HPV的感染，而不能鑒定具體的型別，臨床上可以用于宮頸SIL及宮頸癌的篩查，不能判斷某HPV型別的持續(xù)感染或再感染。

其他的HPV檢測(cè)方法有細(xì)胞學(xué)檢查挖空細(xì)胞、免疫組化檢測(cè)HPV抗原、HPV抗體檢測(cè)，但由于敏感性低、特異性差而臨床較少應(yīng)用。目前高危型HPVmRNA檢測(cè)技術(shù)尤其是E6和E7mRNA的檢測(cè)以及HPVDNA的定量檢測(cè)技術(shù)已經(jīng)出現(xiàn)，其臨床意義有待進(jìn)一步研究。

三、HPV檢測(cè)的臨床應(yīng)用

3.1 高危型HPV檢測(cè)用于宮頸癌篩查 目前高危型HPV檢測(cè)已成為宮頸癌篩查的主要方法之一，常用的3種方法即細(xì)胞學(xué)與HPV的聯(lián)合篩查，細(xì)胞學(xué)篩查以及HPV單獨(dú)篩查。

3.1.1 HPV及細(xì)胞學(xué)聯(lián)合檢測(cè)進(jìn)行宮頸癌篩查 聯(lián)合篩查的起始年齡為30歲，終止年齡為65歲。對(duì)于65歲及以上女性，如過(guò)去20年沒(méi)有宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）2及以上病史，同時(shí)已充分接受篩查且結(jié)果陰性，則停止篩查。聯(lián)合篩查可使用分型及不分型的HPV檢測(cè)方法。（1）聯(lián)合篩查結(jié)果均陰性：則每5年聯(lián)合篩查1次。（1）HPV陽(yáng)性且細(xì)胞學(xué)為非典型鱗狀細(xì)胞（ASC-US）：直接行陰道鏡檢查。（3）HPV陽(yáng)性且細(xì)胞學(xué)陰性：則12個(gè)月時(shí)重新聯(lián)合篩查，或者進(jìn)行HPV16和18的分型檢測(cè)，若HPV16或18陽(yáng)性，應(yīng)行陰道鏡檢查，若HPV16和18陰性，則12個(gè)月時(shí)聯(lián)合篩查。（3）HPV陰性、細(xì)胞學(xué)檢查為ASC-US：每3年進(jìn)行1次聯(lián)合篩查。另外細(xì)胞學(xué)為宮頸低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）、宮頸高度鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）以及鱗狀上皮細(xì)胞癌女性，無(wú)論HPV結(jié)果如何，均直接行陰道鏡檢查。

3.1.2 HPV檢測(cè)在細(xì)胞學(xué)結(jié)果為未明確診斷意義的ASC-US分流中的作用 目前，國(guó)內(nèi)多數(shù)地區(qū)仍將細(xì)胞學(xué)作為宮頸癌的主要初篩方案，細(xì)胞學(xué)篩查的起始年齡為21歲，終止年齡為65歲。對(duì)于細(xì)胞學(xué)為L(zhǎng)SIL及HSIL的女性建議直接陰道鏡檢查；對(duì)于25歲及以上女性的ASC-US可采用HPV檢測(cè)進(jìn)行分流或者重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢測(cè)。由于細(xì)胞學(xué)的敏感性較差，可能存在宮頸管或轉(zhuǎn)化區(qū)細(xì)胞取材不足，也影響細(xì)胞學(xué)的敏感性。因此，首選HPV分流，可使用分型及不分型的HPV檢測(cè)方法。若高危型HPV檢測(cè)陽(yáng)性，建議行陰道鏡檢查，若高危型HPV檢測(cè)陰性，3年時(shí)重復(fù)聯(lián)合篩查方案。選擇重復(fù)細(xì)胞學(xué)進(jìn)行分流時(shí)，若1年時(shí)重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為陰性，則回歸常規(guī)篩查；若結(jié)果為ASC-US及以上，則建議陰道鏡檢查。21～24歲女性ASC-US的處理有所不同，因該年齡段女性HPV感染多為一過(guò)性感染，所以首選在12個(gè)月時(shí)重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查。

3.1.3 高危型HPV檢測(cè)在宮頸癌初篩中的應(yīng)用 隨著大量臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的公布，宮頸癌的篩查策略有了新的變化。2008年歐洲生殖道感染和腫瘤研究組織（EuropeanResearch Organization on Genital Infection and Neoplasia，EUROGIN）推薦將高危型HPV檢測(cè)作為歐洲宮頸癌的初篩手段。2015年來(lái)自美國(guó)婦科腫瘤協(xié)會(huì)（Societyof Gynecologic Oncology，SGO）以及美國(guó)陰道鏡及宮頸病理協(xié)會(huì)（AmericanSociety of Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）等多個(gè)協(xié)會(huì)的13位專家提出了宮頸癌篩查的過(guò)渡期指南，在這個(gè)指南中將高危型HPV初篩作為宮頸癌篩查的替代方案。

高危型HPV用于宮頸癌初篩的起始年齡為25歲，終止年齡為65歲。高危型HPV檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性人群的分流管理如下：（1）行HPV16、18分型檢測(cè)，若HPV16或18陽(yáng)性，直接推薦陰道鏡檢查。（2）如果其他高危型別檢查陽(yáng)性，則應(yīng)用細(xì)胞學(xué)進(jìn)行分流，檢測(cè)結(jié)果為ASC-US及其以上，直接行陰道鏡檢查；如果細(xì)胞學(xué)檢測(cè)結(jié)果正常則在12個(gè)月時(shí)隨訪。高危型HPV檢測(cè)結(jié)果為陰性的人群再次篩查的間隔時(shí)間，目前推薦為3年。

將HPV檢測(cè)作為宮頸癌初篩方案的主要優(yōu)點(diǎn)：（1）與細(xì)胞學(xué)初篩相比，HPV檢測(cè)初篩具有更高的敏感性，對(duì)CIN2及其以上病變的診斷有很高的敏感性和較高的特異性。（2）HPV檢測(cè)初篩具有更高的陰性預(yù)測(cè)值，可有更長(zhǎng)的篩查間隔，降低篩查成本。當(dāng)然將HPV檢測(cè)作為宮頸癌篩查的初篩方案也有其不足，主要是HPV檢測(cè)初篩特異性相對(duì)不高、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較低，導(dǎo)致受檢者心理壓力增加、甚至創(chuàng)傷，陰道鏡檢查率過(guò)高、甚至過(guò)度治療。

3.2 評(píng)估宮頸上皮內(nèi)病變的治療效果及治療后隨訪 宮頸SIL經(jīng)合理規(guī)范的治療后，復(fù)發(fā)、持續(xù)和進(jìn)展為浸潤(rùn)癌的發(fā)生率仍比正常人高，利用HPV DNA檢測(cè)可以協(xié)助判斷病灶是否切除干凈，預(yù)測(cè)病變進(jìn)展或術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，有效指導(dǎo)患者的術(shù)后追蹤。HPV持續(xù)陽(yáng)性表示病變殘留或復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)增加，應(yīng)嚴(yán)密隨訪、及早干預(yù)；而HPV陰性者可適當(dāng)延長(zhǎng)隨訪間隔。建議應(yīng)用HPV分型檢測(cè)判斷HPV陽(yáng)性是持續(xù)感染還是再次感染。

3.3 評(píng)估HPV疫苗的應(yīng)用效果 目前，臨床應(yīng)用的HPV疫苗主要為預(yù)防性疫苗，治療性疫苗尚在研發(fā)或臨床試驗(yàn)中。預(yù)防性疫苗包括四價(jià)疫苗（覆蓋的型別為HPV16、18、6、11）和二價(jià)疫苗（覆蓋的型別為HPV16、18），兩者都能有效預(yù)防由HPV16、18引發(fā)的宮頸癌，且四價(jià)疫苗能預(yù)防由HPV6、11引發(fā)的生殖器疣。近期九價(jià)疫苗已經(jīng)上市，覆蓋型別為（HPV16、18、31、33、45、52、58、6和11），其效果的評(píng)估需要進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證，但是無(wú)論接種了哪種疫苗，后續(xù)的宮頸癌篩查仍十分必要。HPV檢測(cè)可用于疫苗療效的判定及了解有無(wú)其它類型HPV感染。建議應(yīng)用HPV分型檢測(cè)。

四、HPV感染相關(guān)疾病的診斷和治療

4.1 尖銳濕疣的診斷和治療

4.1.1 尖銳濕疣的診斷 尖銳濕疣是由HPV感染引起的鱗狀上皮增生性疣狀病變，以20~29歲年輕婦女多見(jiàn)。尖銳濕疣通常依據(jù)肉眼所觀察到的典型病變做出診斷。病變多見(jiàn)于舟狀窩附近、大小陰唇、肛門(mén)周?chē)�、陰道前庭、尿道口，也可累及陰道和宮頸。病變初起為單個(gè)或多個(gè)淡紅色小丘疹，頂端尖銳，隨病變進(jìn)展，病灶逐漸增大增多；可呈乳頭狀，菜花狀、雞冠狀或團(tuán)塊狀；疣體常呈粉紅色、灰白色或棕褐色；柔軟，質(zhì)脆，表面可有破潰或感染。50%~70%外陰尖銳濕疣伴有陰道、宮頸尖銳濕疣。因此，對(duì)外陰尖銳濕疣者，應(yīng)仔細(xì)檢查陰道及宮頸以免漏診，并且常規(guī)行宮頸細(xì)胞學(xué)檢查，以發(fā)現(xiàn)宮頸上皮內(nèi)瘤變。對(duì)體征不典型者，需進(jìn)行輔助檢查以確診。輔助檢查包括：細(xì)胞學(xué)檢查、醋酸試驗(yàn)、陰道鏡檢查、病理檢查及HPV核酸檢測(cè)。

4.1.2 尖銳濕疣的治療 治療方法：尚無(wú)根除HPV方法，治療僅為去除外生疣體，改善癥狀和體征。應(yīng)根據(jù)疣體的部位、大小、數(shù)量，患者是否可以自行用藥，經(jīng)濟(jì)狀況以及醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)而選擇治療方法。

（1）外生殖器尖銳濕疣

①局部藥物治療：可選用下列藥物：a.0.5%足葉草毒素酊外用，每日2次，連用3日， 停藥4日為1療程， 可用1~4個(gè)療程，一般每天用量不超過(guò)0.5ml。此藥刺激性小，患者可自行用藥。b.50%三氯醋酸外涂，每周1次，通過(guò)對(duì)蛋白的化學(xué)凝固作用破壞疣體。一般應(yīng)用1~3次后病灶可消退，用藥6次未愈應(yīng)改用其他方法。c.5%咪喹莫特霜，每周3次，用藥6~10h后洗掉，可連用16周�；颊吣茏孕杏盟�，多在用藥后8~10周疣體脫落。此藥為外用免疫調(diào)節(jié)劑，通過(guò)刺激局部產(chǎn)生干擾素及其他細(xì)胞因子而起作用。

②物理或手術(shù)治療：物理治療有微波、激光、冷凍。對(duì)數(shù)目多、面積廣或?qū)ζ渌�治療方法失敗的尖銳濕疣可用微波刀或手術(shù)切除。

（2）陰道尖銳濕疣：50%三氯醋酸或10%~25%足葉草酯外用，也可選用物理治療，但治療時(shí)要防止黏膜損傷。液氮冷凍不推薦使用，因?yàn)榭赡芤�起陰道穿孔和瘺管形成�?/p>

（3）宮頸尖銳濕疣：治療宮頸濕疣前需要行細(xì)胞學(xué)檢查，必要時(shí)行陰道鏡及活組織檢查排除宮頸SIL及宮頸癌，宮頸濕疣的治療目前尚無(wú)統(tǒng)一規(guī)范，可根據(jù)病情選用物理治療、手術(shù)治療或者50%三氯醋酸治療。

（4）性伴侶的處理：推薦性伴侶同時(shí)進(jìn)行尖銳濕疣的相關(guān)檢查，并告知患者尖銳濕疣具有傳染性，治愈之前禁止性生活。堅(jiān)持正確使用避孕套能降低發(fā)生尖銳濕疣的風(fēng)險(xiǎn)，但避孕套不能覆蓋的地方仍有HPV感染的可能。

治愈標(biāo)準(zhǔn)：尖銳濕疣的治愈標(biāo)準(zhǔn)是疣體消失，其預(yù)后一般良好，治愈率較高，但各種治療均有復(fù)發(fā)可能，多在治療后的3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為25%。治療后需隨訪，在治療后的3個(gè)月內(nèi)每2周隨訪1次。對(duì)反復(fù)發(fā)作的頑固性尖銳濕疣，應(yīng)及時(shí)取活檢排除惡變。

4.2 宮頸癌前病變的處理 目前，宮頸癌前病變的處理原則主要依據(jù)病變程度、年齡、細(xì)胞學(xué)結(jié)果、HPV檢測(cè)結(jié)果、陰道鏡檢查中轉(zhuǎn)化區(qū)的情況及是否需要保留生育功能等綜合考慮，進(jìn)而制定出個(gè)體化的診療方案。2014年WHO將宮頸癌前病變進(jìn)行了新的二級(jí)分類，CIN1相當(dāng)于LSIL，CIN2和CIN3相當(dāng)于HSIL。

4.2.1 CIN1的處理 CIN1多自然消退，特別是年輕女性及孕婦，CIN1的處理比較保守，需要觀察。僅少數(shù)病例持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，需要治療。目前，對(duì)于CIN1的處理，除年輕女性及孕婦外，需要結(jié)合之前的細(xì)胞學(xué)及HPV檢查結(jié)果，進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。（1）對(duì)于細(xì)胞學(xué)檢測(cè)為ASC-US、LSIL或HPV檢測(cè)為HPV16（陽(yáng)性）、18（陽(yáng)性）或持續(xù)HPV感染的CIN1患者：建議12個(gè)月時(shí)進(jìn)行聯(lián)合篩查，如果聯(lián)合篩查均陰性，則3年時(shí)進(jìn)行依據(jù)年齡的篩查，3年時(shí)篩查再次都為陰性，則回歸常規(guī)篩查。如果細(xì)胞學(xué)病變?yōu)锳SC-US及以上或HPV陽(yáng)性，則行陰道鏡檢查。（2）對(duì)于細(xì)胞學(xué)檢測(cè)為高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（ASC-H）或HSIL的CIN1患者，如果陰道鏡檢查充分且宮頸管取樣陰性，推薦診斷性錐切或在12、24個(gè)月時(shí)行聯(lián)合篩查，如聯(lián)合篩查發(fā)現(xiàn)一次HSIL，則轉(zhuǎn)診進(jìn)行診斷性錐切；如聯(lián)合篩查發(fā)現(xiàn)HPV陽(yáng)性或者細(xì)胞學(xué)改變未到達(dá)HSIL，則行陰道鏡檢查；如聯(lián)合篩查均陰性，則在3年時(shí)依據(jù)年齡重新篩查。此外，回顧細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)和陰道鏡檢查結(jié)果對(duì)于細(xì)胞學(xué)檢測(cè)為ASC-H或HSIL的CIN1患者亦可接受，如回顧的結(jié)果需要修改，則按照修改后的結(jié)果進(jìn)行處理。

21～24歲的年輕女性及孕婦，CIN1的處理相對(duì)保守，處理需要個(gè)體化。

4.2.2 CIN2、CIN3的處理 CIN3進(jìn)展為癌的概率非常高，一旦診斷，需積極處理。由于CIN2診斷結(jié)果的一致性及重復(fù)性差，目前對(duì)CIN2的處理存有爭(zhēng)議。CIN2中包括腫瘤性病變以及非腫瘤性病變（反應(yīng)性鱗狀上皮化生、萎縮以及上皮修復(fù)性改變等）。為了能更好的區(qū)分腫瘤性的病變，2014年WHO推薦對(duì)于診斷有爭(zhēng)議的CIN2，可以采用p16免疫組化染色，以提高宮頸病變組織學(xué)診斷以及病理醫(yī)師之間診斷的一致性，p16陽(yáng)性的CIN2按照CIN3處理，p16陰性的CIN2按照CIN1處理。另外Ki67免疫組化染色在CIN2的分流中也是比較有潛力的方法。目前有些病理學(xué)家將難以區(qū)分的CIN2和CIN3歸類為CIN2，3。組織學(xué)診斷CIN2、CIN3及CIN2，3的處理，包括初始處理和治療后隨訪。（1）初始處理：除外年輕女性及孕婦，如陰道鏡檢查充分，宮頸錐切或者破壞治療均可。對(duì)于復(fù)發(fā)的CIN2、CIN3及CIN2，3，陰道鏡檢查不充分或?qū)m頸管活檢發(fā)現(xiàn)CIN2、CIN3、CIN2，3及不能分級(jí)的CIN，均推薦診斷性錐切，不建議破壞治療。另外子宮切除不作為CIN2、CIN3及CIN2，3的首選治療。（2）治療后隨訪：推薦在治療后12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)聯(lián)合篩查，如聯(lián)合篩查陰性，3年時(shí)重新篩查；如聯(lián)合篩查中任何結(jié)果異常，推薦陰道鏡檢查同時(shí)行宮頸管取樣；如所有篩查均陰性，即使年齡超過(guò)65歲，仍然需要至少20年才回歸常規(guī)篩查。切緣陽(yáng)性或?qū)m頸管取樣發(fā)現(xiàn)CIN2、CIN3及CIN2，3者，推薦在治療后4～6個(gè)月時(shí)行細(xì)胞學(xué)檢查和宮頸管取樣，另外重復(fù)診斷性錐切也可接受，若重復(fù)診斷性錐切不可行，子宮切除也可接受。

21～24歲年輕女性CIN2、CIN3及CIN2，3的處理相對(duì)保守，需個(gè)體化處理。

4.3 宮頸癌、外陰陰道SIL及外陰癌的處理 宮頸癌、外陰陰道SIL及外陰癌的處理主要參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)《常見(jiàn)婦科惡性腫瘤診治指南》，2014年第4版；2015年美國(guó)NCCN宮頸癌診治指南，2012年FIGO宮頸癌診治指南。