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本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)和規(guī)范化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（第二類）產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng)工作，幫助審評(píng)人員理解和掌握該類產(chǎn)品原理/機(jī)理、結(jié)構(gòu)、性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，把握技術(shù)審評(píng)工作基本要求和尺度，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

本指導(dǎo)原則所確定的核心內(nèi)容是在目前的科技認(rèn)識(shí)水平和現(xiàn)有產(chǎn)品技術(shù)基礎(chǔ)上形成的。因此，審評(píng)人員應(yīng)注意其適宜性，密切關(guān)注適用標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)技術(shù)的最新進(jìn)展，考慮產(chǎn)品的更新和變化。

本指導(dǎo)原則不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，不包括行政審批要求。但是，審評(píng)人員需密切關(guān)注相關(guān)法規(guī)的變化，以確認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品是否符合法規(guī)要求。

一、適用范圍

本規(guī)范適用于對(duì)人類血清、血漿或其他體液中的各種被分析物進(jìn)行定量或定性檢測(cè)的第二類化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（以下簡(jiǎn)稱化學(xué)發(fā)光分析儀）。

該產(chǎn)品的管理類別為Ⅱ類，產(chǎn)品類代號(hào)為6840-1。

二、技術(shù)審查要點(diǎn)

（一）產(chǎn)品名稱的要求

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成

化學(xué)發(fā)光免疫分析儀一般由反應(yīng)盤裝置、樣品盤裝置、試劑倉裝置、清洗裝置、攪拌裝置、加樣裝置、溫控裝置、光子檢測(cè)裝置、電源部分、計(jì)算機(jī)及軟件組成。

（三）產(chǎn)品工作原理

化學(xué)發(fā)光免疫分析儀包含兩個(gè)部分, 即免疫反應(yīng)系統(tǒng)和化學(xué)發(fā)光分析系統(tǒng)�；瘜W(xué)發(fā)光分析系統(tǒng)是利用化學(xué)發(fā)光物質(zhì)經(jīng)催化劑的催化和氧化劑的氧化, 形成一個(gè)激發(fā)態(tài)的中間體, 當(dāng)這種激發(fā)態(tài)中間體回到穩(wěn)定的基態(tài)時(shí), 同時(shí)發(fā)射出光子(hM) , 利用發(fā)光信號(hào)測(cè)量?jī)x器測(cè)量光量子產(chǎn)額。免疫反應(yīng)系統(tǒng)是將發(fā)光物質(zhì)(在反應(yīng)劑激發(fā)下生成激發(fā)態(tài)中間體) 直接標(biāo)記在抗原(化學(xué)發(fā)光免疫分析) 或抗體(免疫化學(xué)發(fā)光分析) 上, 或酶作用于發(fā)光底物。

化學(xué)發(fā)光免疫分析儀器中核心探測(cè)器件為光電倍增管（PMT），由單光子檢測(cè)并傳輸至放大器，并加高壓電流放大，放大器將模擬電流轉(zhuǎn)化為數(shù)字電流，數(shù)字電流將發(fā)光信號(hào)由R232數(shù)據(jù)線傳輸給電腦并加以計(jì)算，得出臨床結(jié)果。

化學(xué)發(fā)光分析儀依據(jù)試劑分析方法分為直接化學(xué)發(fā)光免疫分析儀、酶促化學(xué)發(fā)光分析儀。

化學(xué)發(fā)光分析儀按照免疫反應(yīng)的載體及分離方式不同分為管式化學(xué)發(fā)光分析儀和塑料微孔板式發(fā)光分析儀。

注：企業(yè)應(yīng)明確儀器所使用的方法學(xué)。

（四）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

化學(xué)發(fā)光免疫分析儀根據(jù)產(chǎn)品自身特點(diǎn)適用以下相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：

注：以上標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本。

上述標(biāo)準(zhǔn)包括了注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中經(jīng)常涉及到的標(biāo)準(zhǔn)。有的企業(yè)還會(huì)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)引用一些行業(yè)外的標(biāo)準(zhǔn)和一些較為特殊的標(biāo)準(zhǔn)。

產(chǎn)品適用及引用標(biāo)準(zhǔn)的審查可以分兩步來進(jìn)行。首先對(duì)引用標(biāo)準(zhǔn)的齊全性和適宜性進(jìn)行審查，也就是在編寫注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)時(shí)與產(chǎn)品相關(guān)的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是否進(jìn)行了引用，以及引用是否準(zhǔn)確�？梢酝ㄟ^對(duì)注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中“規(guī)范性引用文件”是否引用了相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，以及所引用的標(biāo)準(zhǔn)是否適宜來進(jìn)行審查。此時(shí)，應(yīng)注意標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)、標(biāo)準(zhǔn)名稱是否完整規(guī)范，年代號(hào)是否有效。其次對(duì)引用標(biāo)準(zhǔn)的采納情況進(jìn)行審查。即所引用的標(biāo)準(zhǔn)中的條款要求，是否在注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行了實(shí)質(zhì)性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多內(nèi)容復(fù)雜的可以直接引用標(biāo)準(zhǔn)及條文號(hào)，比較簡(jiǎn)單的也可以直接引述具體要求。

    （五）產(chǎn)品的預(yù)期用途

化學(xué)發(fā)光免疫分析儀的預(yù)期用途為適用于對(duì)人類血清、血漿或其他體液中的各種被分析物進(jìn)行定量或定性檢測(cè)。

注：企業(yè)應(yīng)在注冊(cè)登記表的適用范圍中明確儀器所使用的方法學(xué)。

（六）產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)

化學(xué)發(fā)光免疫分析儀的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)符合YY/T 0316-2008《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的有關(guān)要求，判斷與產(chǎn)品有關(guān)的危害，估計(jì)和評(píng)價(jià)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，控制這些風(fēng)險(xiǎn)并監(jiān)視控制的有效性。

主要的審查要點(diǎn)包括：

1．與產(chǎn)品有關(guān)的安全性特征判定可參考YY/T 0316-2008的附錄C。

2．危害、可預(yù)見的事件序列和危害處境判斷可參考YY/T  0316-2008的附錄E、I。

3．風(fēng)險(xiǎn)控制的方案與實(shí)施、綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評(píng)價(jià)及生產(chǎn)和生產(chǎn)后監(jiān)視相關(guān)方法可參考YY/T 0316-2008的附錄F、G、J。

4．產(chǎn)品的主要危害

（1）能量危害

電磁能：漏電流，可能共同使用的設(shè)備（移動(dòng)電話、離心機(jī)、生化分析儀等）對(duì)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀的電磁干擾，靜電放電對(duì)分析儀產(chǎn)生的干擾，分析儀產(chǎn)生的電磁場(chǎng)對(duì)可能共同使用的設(shè)備的影響等引發(fā)的危害。

墜落：墜落導(dǎo)致機(jī)械部件松動(dòng)，導(dǎo)致測(cè)量錯(cuò)誤、誤差過大或顯示異常。

（2）生物學(xué)和化學(xué)危害

生物學(xué)：公共場(chǎng)所未經(jīng)清洗、消毒的與人體接觸的部件引起的交叉感染；分析儀的原材料有毒有害對(duì)人體造成的危害。

化學(xué)：使用的清潔劑、消毒劑殘留引發(fā)的危害。

（3）操作危害

不正確的測(cè)量：產(chǎn)品的檢測(cè)裝置超過壽命或長時(shí)間未經(jīng)校準(zhǔn)，導(dǎo)致誤差過大。

未按使用說明書中的要求進(jìn)行測(cè)量，造成的測(cè)量失敗、測(cè)量誤差過大。

使用不同廠家的或與分析儀不相匹配的試劑，造成的測(cè)量失敗、測(cè)量誤差過大。

在制造商規(guī)定的使用環(huán)境條件外使用產(chǎn)品，可能造成測(cè)量誤差過大，產(chǎn)品壽命降低。

（4）信息危害

包括標(biāo)記缺少或不正確，標(biāo)記的位置不正確，不能被正確的識(shí)別，不能永久貼牢和清楚易認(rèn)。

不符合法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)的說明書，包括說明書中未對(duì)限制充分告知，未對(duì)不正確的操作、與其他設(shè)備共同使用時(shí)易產(chǎn)生的危害進(jìn)行警告，未正確標(biāo)示儲(chǔ)存條件、消毒方法、維護(hù)信息，未對(duì)因長期使用產(chǎn)生功能喪失而可能引發(fā)的危害進(jìn)行警告，未對(duì)合理可預(yù)見的誤用進(jìn)行警告等引發(fā)的危害。

表2  初始事件和環(huán)境示例

表2、表3依據(jù)YY/T 0316-2008的附錄E 提示性列舉了化學(xué)發(fā)光免疫分析儀可能存在危害的初始事件和環(huán)境，示例性地給出了危害、可預(yù)見的事件序列、危害處境和可發(fā)生的損害之間的關(guān)系，給審查人員予以提示、參考。

由于分析儀的原理、功能和結(jié)構(gòu)的差異，本章給出的風(fēng)險(xiǎn)要素及其示例是常見的而不是全部的。上述部分只是風(fēng)險(xiǎn)管理過程的組成部分，不是風(fēng)險(xiǎn)管理的全部。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照YY/T 0316-2008中規(guī)定的過程和方法，在產(chǎn)品整個(gè)生命周期內(nèi)建立、形成文件和保持一個(gè)持續(xù)的過程，用以判定與醫(yī)療器械有關(guān)的危害、估計(jì)和評(píng)價(jià)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)、控制這些風(fēng)險(xiǎn)并監(jiān)視上述控制的有效性，以充分保證產(chǎn)品的安全和有效。

（七）產(chǎn)品的主要技術(shù)指標(biāo)

分析儀主要技術(shù)指標(biāo)應(yīng)包括性能指標(biāo)、安全指標(biāo)、電磁兼容三部分。本條款列舉的基本技術(shù)指標(biāo)為典型分析儀的指標(biāo)，企業(yè)應(yīng)參考相應(yīng)的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合臨床需求、自身產(chǎn)品的技術(shù)特點(diǎn)對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)的具體參數(shù)做出規(guī)定。

1.半自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀

1.1測(cè)光值重復(fù)性

測(cè)光值的變異系數(shù)CV≤2%。

1.2測(cè)光值穩(wěn)定性

用相對(duì)極差表示，應(yīng)CV≤3%。

1.3線性范圍

在不小于3個(gè)發(fā)光數(shù)量級(jí)的范圍內(nèi)，線性相關(guān)系數(shù)（r）≥0.99。

1.4孔間干擾（不適用于單管式分析儀）

孔間干擾應(yīng)≤10-3。

1.5最低響應(yīng)值

最低響應(yīng)值應(yīng)符合下列要求之一：

a)10-10mol三磷酸腺苷（ATP）的發(fā)光值應(yīng)≥本地噪聲的2倍；

b）最低響應(yīng)值測(cè)試用參考光源發(fā)光值應(yīng)≥本地噪聲的2倍。

1.6外觀

外觀應(yīng)滿足以下要求：

a)外觀應(yīng)整潔，無裂痕或劃痕，文字和標(biāo)識(shí)清晰；

b)分析儀運(yùn)動(dòng)部件應(yīng)平穩(wěn)，不應(yīng)卡住突跳；

c)緊固件連接應(yīng)牢固可靠，不得有松動(dòng)。

1.7環(huán)境試驗(yàn)

應(yīng)符合GB/T14710-2009《醫(yī)用電器設(shè)備環(huán)境要求及試驗(yàn)方法》的要求。

1.8安全

應(yīng)符合GB 4793.1-2007《測(cè)量、控制和試驗(yàn)室用電氣設(shè)備的安全要求 第1部分:通用要求》以及YY/T 0648-2008《測(cè)量、控制和實(shí)驗(yàn)室用電氣設(shè)備的安全要求 第2-101部分：體外診斷（IVD）醫(yī)用設(shè)備的專用要求》的要求。

1.9電磁兼容性

設(shè)備應(yīng)滿足GB/T 18268-2010中規(guī)定的要求。

2.全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀

2.1反應(yīng)區(qū)溫度控制的準(zhǔn)確性和波動(dòng)度

    溫度準(zhǔn)確性應(yīng)在設(shè)定值的±0.5℃內(nèi)，波動(dòng)度不超過1.0℃。

2.2分析儀穩(wěn)定性

分析儀開機(jī)處于穩(wěn)定工作狀態(tài)后第4h、第8h的測(cè)試結(jié)果處于穩(wěn)定工作狀態(tài)時(shí)的測(cè)試結(jié)果的相對(duì)偏倚不超過±10%。

2.3批內(nèi)測(cè)量重復(fù)性

批內(nèi)測(cè)量重復(fù)性CV≤8%。

2.4線性相關(guān)性

在不小于兩個(gè)數(shù)量級(jí)的濃度范圍內(nèi)，線性相關(guān)系數(shù)（r）≥0.99。

2.5攜帶污染率

攜帶污染率應(yīng)≤10-5。

2.6分析儀主要功能

分析儀應(yīng)具備以下主要功能：

a)用戶可以通過人機(jī)對(duì)話指令，使儀器能自動(dòng)完成不同樣品、測(cè)試項(xiàng)目的分析任務(wù)；

b）儀器應(yīng)能提示試劑等消耗品、廢棄物的狀態(tài)；

c）儀器具備自檢功能；

d）故障提示：儀器對(duì)操作錯(cuò)誤、機(jī)械及電路故障應(yīng)有相應(yīng)提示。

2.7外觀

外觀應(yīng)滿足如下要求：

a)外觀應(yīng)整潔，無裂痕或劃痕，文字和標(biāo)識(shí)清晰；

b)分析儀運(yùn)動(dòng)部件應(yīng)平穩(wěn)，不應(yīng)卡住突跳；

c)緊固件連接應(yīng)牢固可靠，不得有松動(dòng)。

2.8環(huán)境試驗(yàn)

應(yīng)符合GB/T 14710-2009《醫(yī)用電器設(shè)備環(huán)境要求及試驗(yàn)方法》的要求。

2.9安全

應(yīng)符合GB 4793.1-2007 《測(cè)量、控制和試驗(yàn)室用電氣設(shè)備的安全要求 第1部分:通用要求》以及YY/T0648-2008《測(cè)量、控制和實(shí)驗(yàn)室用電氣設(shè)備的安全要求 第2-101部分：體外診斷（IVD）醫(yī)用設(shè)備的專用要求》的要求。

2.10電磁兼容性

設(shè)備應(yīng)滿足GB/T 18268-2010中規(guī)定的要求。

注1：對(duì)2.2～2.5進(jìn)行測(cè)試時(shí)，生產(chǎn)企業(yè)可自行制定臨床測(cè)試項(xiàng)目，測(cè)試項(xiàng)目建議應(yīng)包括夾心法和競(jìng)爭(zhēng)法兩種方法。

注2：由于目前YY 0505《醫(yī)用電氣設(shè)備第1-2部分：安全通用要求并列標(biāo)準(zhǔn)：電磁兼容要求和試驗(yàn)》國家暫緩強(qiáng)制執(zhí)行，對(duì)GB/T 18268-2010的要求建議參考實(shí)施。

（八）產(chǎn)品的檢測(cè)要求

產(chǎn)品的檢測(cè)包括出廠檢驗(yàn)和型式檢驗(yàn)。

出廠檢驗(yàn)應(yīng)包括性能要求和安全要求兩部分。性能要求至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：

測(cè)光值穩(wěn)定性、測(cè)光值重復(fù)性、線性范圍、外觀；

安全要求至少應(yīng)包括：漏電流、電介質(zhì)強(qiáng)度（可考慮抽樣檢驗(yàn)）。

型式檢驗(yàn)為產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)全性能檢驗(yàn)。

（九）產(chǎn)品的臨床要求

臨床試驗(yàn)應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》及《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》附件12的要求進(jìn)行，企業(yè)可進(jìn)行臨床試驗(yàn)或與已上市產(chǎn)品實(shí)質(zhì)性等同。完全執(zhí)行國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的分析儀，申報(bào)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)，不需要提供臨床試驗(yàn)資料。

1．注冊(cè)產(chǎn)品為在境內(nèi)有已批準(zhǔn)同類產(chǎn)品上市的，根據(jù)《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》規(guī)定，可提交同類產(chǎn)品對(duì)比說明和同類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)資料，但應(yīng)注意以下要求：

    1.1提供與上市同類產(chǎn)品進(jìn)行實(shí)質(zhì)性等同對(duì)比的綜述和數(shù)據(jù)。要求進(jìn)行對(duì)比并提供數(shù)據(jù)的內(nèi)容包括但不限于：預(yù)期用途、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、工作原理、測(cè)量方式、主要技術(shù)指標(biāo)、關(guān)鍵部件。

    1.2提供同類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的資料。同類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)資料包括：該同類產(chǎn)品其原始的臨床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)報(bào)告；或者已經(jīng)公開的，取得廣泛認(rèn)可的臨床試驗(yàn)結(jié)果并在技術(shù)文獻(xiàn)資料或醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)雜志中刊登和記載的，能夠證明其安全使用的資料；或者國內(nèi)外同類產(chǎn)品的原始臨床試驗(yàn)資料（如果是外文資料，需要譯文和原文同時(shí)提交）。

2．企業(yè)按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》及《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》附件12的要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)，應(yīng)注意以下要求：

臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)為國家食品藥品監(jiān)督管理部門認(rèn)定公布的藥品臨床試驗(yàn)基地。

臨床試驗(yàn)方案應(yīng)合理、科學(xué)，能夠驗(yàn)證產(chǎn)品的預(yù)期用途。方案中的臨床病例數(shù)的確定理由應(yīng)充分、科學(xué)；選擇對(duì)象范圍應(yīng)明確，涵蓋產(chǎn)品的預(yù)期用途；臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)清晰明確，且得到臨床公認(rèn)。

臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)符合方案的要求。臨床試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)明確，計(jì)量或計(jì)數(shù)結(jié)果可靠，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；試驗(yàn)效果分析應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)結(jié)果的臨床意義；臨床試驗(yàn)結(jié)論應(yīng)明確該產(chǎn)品的預(yù)期用途，符合臨床試驗(yàn)?zāi)康�。下面�?duì)該產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中的審查關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行闡述：

2.1對(duì)照產(chǎn)品的選擇

2.1.1對(duì)照產(chǎn)品應(yīng)選擇已批準(zhǔn)上市的化學(xué)發(fā)光檢測(cè)系統(tǒng)，應(yīng)詳細(xì)比對(duì)申報(bào)產(chǎn)品與對(duì)照產(chǎn)品的各方面性能，建議應(yīng)盡量選擇溯源性相同，靈敏度、檢測(cè)范圍、檢測(cè)原理、參考范圍等相近的產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)照研究，選定對(duì)照產(chǎn)品前建議進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)。

2.1.2兩家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的對(duì)照產(chǎn)品應(yīng)一致。

2.2配套試劑的選擇

申報(bào)產(chǎn)品的配套試劑應(yīng)是已經(jīng)取得醫(yī)療器械注冊(cè)證的產(chǎn)品，或者是和此次申報(bào)的分析儀一起進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)的產(chǎn)品。

對(duì)照產(chǎn)品的配套試劑必須是已經(jīng)取得醫(yī)療器械注冊(cè)證的產(chǎn)品，并且是經(jīng)過審批的允許和對(duì)照產(chǎn)品配套使用的試劑。

如單獨(dú)申報(bào)分析儀，應(yīng)采用同一種試劑作為試驗(yàn)組及對(duì)照組的配套試劑。

2.3病例選擇

2.3.1病例的選擇建議參照《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，病例組應(yīng)包括該病種的不同病例，如癥狀典型和非典型的，病程早、中、晚期的，病情輕、中、重型的等，以便能反映該病的全部特征。對(duì)照組應(yīng)包括確定無該病的患者，且易與本病相混淆疾病的病例。

2.3.2病例人群的選擇應(yīng)盡可能覆蓋各個(gè)年齡（并明確年齡段）、各種類型的相關(guān)病癥患者，病例的選擇應(yīng)具有代表性。

2.3.3病例選擇過程中還應(yīng)注意選擇一部分可能存在干擾因素的病例，以進(jìn)一步評(píng)價(jià)產(chǎn)品的性能。

2.4檢測(cè)的樣本類型

2.4.1應(yīng)明確臨床樣本的采集要求：血清/血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。

注：盡可能釆用新鮮樣品，避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時(shí)，注明貯存條件及時(shí)間，在數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮其影響。

對(duì)檢測(cè)結(jié)果有明顯干擾作用的樣本,如溶血、脂血或渾濁的樣本盡量避免使用。

試驗(yàn)系統(tǒng)與對(duì)照系統(tǒng)選擇的樣本及其要求應(yīng)一致。

2.4.2應(yīng)考慮樣本量的分布。樣本量的選擇應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)及相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。

定量測(cè)試的產(chǎn)品，樣本中待測(cè)物濃度應(yīng)覆蓋分析系統(tǒng)檢測(cè)范圍，并應(yīng)包含醫(yī)學(xué)決定水平，且盡可能均勻分布。盡可能使50%樣本的測(cè)定值處于參考區(qū)間以外，但在測(cè)量范圍內(nèi)。

定性測(cè)試的產(chǎn)品，應(yīng)該包含陽性、陰性和接近臨界值的樣本，并且樣本數(shù)目盡可能均勻分布。

2.5預(yù)實(shí)驗(yàn)

建議在實(shí)驗(yàn)開始前先進(jìn)行小樣本量的研究，在評(píng)價(jià)結(jié)果符合既定的要求后再進(jìn)行大樣本量的臨床實(shí)驗(yàn)。

2.6實(shí)驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)

2.6.1實(shí)驗(yàn)前對(duì)參與評(píng)價(jià)的化學(xué)發(fā)光檢測(cè)系統(tǒng)均應(yīng)進(jìn)行質(zhì)控品的檢測(cè)，并記錄檢測(cè)結(jié)果，如對(duì)照產(chǎn)品為臨床實(shí)驗(yàn)室測(cè)量程序，應(yīng)將質(zhì)控圖、校準(zhǔn)圖一并提交，如有質(zhì)控結(jié)果未在靶值范圍內(nèi)的情況出現(xiàn)，應(yīng)先解決問題，待問題解決后再進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

2.6.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果建議選定評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，并將評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行詳細(xì)的表述。

具體評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)包括：

2.6.2.1準(zhǔn)確度評(píng)價(jià)試驗(yàn)

準(zhǔn)確度評(píng)估資料是擬上市產(chǎn)品的重要依據(jù),也是產(chǎn)品注冊(cè)所需要申報(bào)資料之一。本指導(dǎo)原則對(duì)采用方法學(xué)比對(duì)進(jìn)行準(zhǔn)確度評(píng)估的實(shí)驗(yàn)方法和數(shù)據(jù)處理方法進(jìn)行了原則性要求。

2.6.2.1.1方法學(xué)比對(duì)的基本原則：

2.6.2.1.1.1熟悉待評(píng)價(jià)系統(tǒng)。

2.6.2.1.1.2編寫儀器標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,其中包括校準(zhǔn)程序和室內(nèi)質(zhì)控程序。

2.6.2.1.1.3比對(duì)儀器的選擇: 采用已經(jīng)上市并經(jīng)臨床使用證明符合臨床要求的儀器。

2.6.2.1.1.4參與評(píng)價(jià)的人員應(yīng)符合專業(yè)要求。

2.6.2.1.2方法學(xué)比對(duì)的評(píng)估及數(shù)據(jù)處理方法：

2.6.2.1.2.1實(shí)驗(yàn)樣品的基本要求

應(yīng)符合實(shí)驗(yàn)室接受標(biāo)本的要求，測(cè)定值應(yīng)基本涵蓋參考范圍，其中至少有50%的標(biāo)本測(cè)定結(jié)果在參考范圍之外。

2.6.2.1.2.2實(shí)驗(yàn)過程

I.每天選擇8個(gè)臨床病人樣本,在按1到8的順序編號(hào)，用兩種方法同時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，按照1、2、3、4、5、6、7、8、8、7、6、5、4、3、2、1的樣本順序進(jìn)行測(cè)定。

Ⅱ.以上實(shí)驗(yàn)至少重復(fù)5天,即至少分析40個(gè)不同的臨床病人樣本。每天實(shí)驗(yàn)必須進(jìn)行校準(zhǔn)和室內(nèi)質(zhì)控。只有在室內(nèi)質(zhì)控合格的情況下,當(dāng)天的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)才有效。

2.6.2.1.2.3數(shù)據(jù)處理及結(jié)果報(bào)告

I.記錄測(cè)定結(jié)果(Xij和Yij)。

Ⅱ.計(jì)算每個(gè)樣本測(cè)定的均值(Xi和Yi)，樣本重復(fù)測(cè)定間差值的絕對(duì)值(DXi和DYi)及兩種方法測(cè)定結(jié)果間的差值(Yi-Xi)。

Ⅲ.以Yi(比較方法的均值)對(duì)Xi(待評(píng)方法的均值)作散點(diǎn)圖。

Ⅳ.以兩種方法測(cè)定結(jié)果間的差值(Yi-Xi)對(duì)Xi(待評(píng)方法的均值)作偏倚圖。

V.以兩種方法的測(cè)定差值(Yij-Xij) 對(duì)Xi(待評(píng)方法的均值)作偏倚圖。

Ⅵ.檢查批內(nèi)離群點(diǎn)：計(jì)算樣品重復(fù)測(cè)定間差值(DXi和DYi)的平均數(shù)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果差值超出平均數(shù)4倍時(shí)，則判斷為離群點(diǎn)。

Ⅶ.檢查批間離群點(diǎn)：計(jì)算兩種方法測(cè)定結(jié)果間均值差值(Xi和Yi)的平均數(shù)，超出該平均數(shù)4倍時(shí)，則判斷該樣本為離群點(diǎn)。

Ⅷ.相關(guān)系數(shù)計(jì)算：利用所有樣本雙份測(cè)定值進(jìn)行相關(guān)系數(shù)計(jì)算 ，如果r30.975（或r230.95），則認(rèn)為X范圍適合。X的誤差可以由數(shù)據(jù)范圍給以適合補(bǔ)償，并且簡(jiǎn)單的線性回歸可以用來評(píng)價(jià)斜率和截距。如果r2<0.95，那么必須通過分析一些樣品以擴(kuò)大數(shù)據(jù)范圍，然后再檢查全部數(shù)據(jù)系列。如果沒有超出范圍，采用分步偏差程序代替線性回歸，評(píng)價(jià)平均偏差。

Ⅸ.回歸計(jì)算：利用所有樣本雙份的有效數(shù)據(jù)，計(jì)算兩個(gè)方法間的線性回歸方程：Y=a+BX。

Ⅹ.偏差估計(jì)：在醫(yī)學(xué)決定水平，利用回歸方程計(jì)算預(yù)期偏差，預(yù)期偏差Bx=a+（b-1）X，相對(duì)偏差=Bx/X。

Ⅺ.臨床可接受準(zhǔn)則：

預(yù)期偏差和95%可信區(qū)間在1/2測(cè)量重復(fù)性（CV）規(guī)定的范圍內(nèi)。

2.6.2.2精密度評(píng)價(jià)試驗(yàn)

精密度評(píng)價(jià)試驗(yàn)應(yīng)選擇具有醫(yī)學(xué)決定水平的正常和異常濃度的質(zhì)控品，在送檢儀器校準(zhǔn)的當(dāng)天每隔1小時(shí)測(cè)定1次，共測(cè)定10次，計(jì)算出均值、標(biāo)準(zhǔn)差和CV值為批內(nèi)精密度；批間精密度每天取出這兩種質(zhì)控物各1份，放置室溫混合均勻后，連續(xù)測(cè)定20天，所有測(cè)定均為雙管平行測(cè)定，計(jì)算出均值、標(biāo)準(zhǔn)差和CV值為批間精密度。評(píng)價(jià)結(jié)果應(yīng)符合相應(yīng)的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

注：醫(yī)學(xué)決定水平由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)資料確定。

2.6.3以臨床實(shí)驗(yàn)室測(cè)量程序的檢測(cè)結(jié)果作為標(biāo)準(zhǔn)值，將申報(bào)產(chǎn)品的檢測(cè)值與臨床實(shí)驗(yàn)室測(cè)量程序的檢測(cè)值進(jìn)行比較研究。

2.6.4如對(duì)照產(chǎn)品為其他化學(xué)發(fā)光檢測(cè)系統(tǒng)，則以化學(xué)發(fā)光檢測(cè)系統(tǒng)的檢測(cè)結(jié)果作為標(biāo)準(zhǔn)值，將申報(bào)產(chǎn)品的檢測(cè)值與化學(xué)發(fā)光檢測(cè)系統(tǒng)的檢測(cè)值進(jìn)行比較研究。

2.6.5對(duì)實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)的嚴(yán)重不符的結(jié)果應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證及說明，并找出不符的原因。

    （十）該類產(chǎn)品不良事件歷史記錄

 根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫中的檢索結(jié)果，從2010年1月1日至2012年10月31日，共檢索免疫分析儀或化學(xué)發(fā)光免疫分析儀可疑不良事件報(bào)告51例。其主要表現(xiàn)如下：

（十一）產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽、包裝標(biāo)識(shí)

說明書應(yīng)當(dāng)符合《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號(hào)）的要求，還至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品正常操作的說明；

2.儀器所采用的方法學(xué)說明；

3.正常工作條件的說明；

4.應(yīng)當(dāng)有警示性的說明；

5.明確校準(zhǔn)方法；

6.常見故障的處理方法；

7.產(chǎn)品結(jié)構(gòu)說明；

8.產(chǎn)品的日常保養(yǎng)和維護(hù)的要求和方法，以及部件定期更換的要求和方法；

9.產(chǎn)品耗材、配件的說明；

10.關(guān)鍵部件的推薦使用壽命，如光源燈、磁路裝置等；

11.如產(chǎn)品有編程功能，應(yīng)明確其使用方法；

12.使用產(chǎn)品時(shí)應(yīng)遵循的測(cè)量程序；

13.安裝和使用說明或者圖示（包括：產(chǎn)品安裝說明及技術(shù)圖、線路圖，產(chǎn)品正確安裝所必須的環(huán)境條件及鑒別是否正確安裝的技術(shù)信息，其他特殊安裝要求等）；

14.使用說明書發(fā)行的年月或修訂版本號(hào)。

（十二）注冊(cè)單元?jiǎng)澐值脑瓌t

化學(xué)發(fā)光免疫分析儀的注冊(cè)單元原則上以技術(shù)結(jié)構(gòu)、性能指標(biāo)、預(yù)期用途為劃分注冊(cè)單元的依據(jù)。

如：管式化學(xué)發(fā)光免疫分析儀與微孔板式化學(xué)發(fā)光免疫分析儀不應(yīng)劃分為同一注冊(cè)單元。

（十三）同一注冊(cè)單元中典型產(chǎn)品的確定原則

1．典型產(chǎn)品應(yīng)是同一注冊(cè)單元內(nèi)能夠代表本單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品。

2．應(yīng)考慮功能最齊全、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風(fēng)險(xiǎn)最高的產(chǎn)品。

3．注冊(cè)單元內(nèi)各種產(chǎn)品的主要安全指標(biāo)、性能指標(biāo)不能被某一產(chǎn)品全部涵蓋時(shí)，則應(yīng)選擇涵蓋安全指標(biāo)、性能指標(biāo)最多的產(chǎn)品作為典型產(chǎn)品，同時(shí)還應(yīng)考慮其他產(chǎn)品中未被典型產(chǎn)品所涵蓋的安全指標(biāo)及性能指標(biāo)。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

審查中需重點(diǎn)關(guān)注以下幾個(gè)方面：

（一）化學(xué)發(fā)光免疫分析儀產(chǎn)品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)編寫的規(guī)范性，引用標(biāo)準(zhǔn)的適用性、準(zhǔn)確性�！耙�求”一章的內(nèi)容是否根據(jù)自身特性進(jìn)行了完整的要求。

（二）未完全執(zhí)行國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)發(fā)光免疫分析儀產(chǎn)品，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。宣稱測(cè)試項(xiàng)目超出行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)包含項(xiàng)目的化學(xué)發(fā)光免疫分析儀產(chǎn)品，應(yīng)根據(jù)增加項(xiàng)目所采用的方法學(xué)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，每種方法學(xué)至少選擇一項(xiàng)具有代表性的項(xiàng)目。

（三）化學(xué)發(fā)光免疫分析儀產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)方案是否能驗(yàn)證產(chǎn)品的預(yù)期用途，臨床試驗(yàn)結(jié)論是否明確。

（四）化學(xué)發(fā)光免疫分析儀產(chǎn)品的預(yù)期用途，從醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)表、注冊(cè)登記表、技術(shù)報(bào)告、安全風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告、產(chǎn)品使用說明書、臨床報(bào)告等方面闡述的是否一致。

（五）化學(xué)發(fā)光免疫分析儀產(chǎn)品使用說明書中的方法學(xué)和測(cè)試項(xiàng)目等內(nèi)容與臨床試驗(yàn)資料中闡述的是否一致。

附錄：

一、本規(guī)范涉及的計(jì)算方法

（一）線性回歸

將每份樣品的X方法的第一個(gè)結(jié)果和Y方法的第一個(gè)對(duì)應(yīng)，X方法的第二個(gè)結(jié)果和Y方法的第二個(gè)對(duì)應(yīng)。對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行回歸統(tǒng)計(jì)，計(jì)算公式為：

回歸直線的斜率：

截距：          

相關(guān)系數(shù)：

（二）系統(tǒng)誤差與臨床可接受準(zhǔn)則的比較

在給定的醫(yī)學(xué)決定水平Xc（第三版《全國臨床實(shí)驗(yàn)室操作規(guī)程》P62）上的預(yù)期偏倚Bc^（系統(tǒng)誤差）的計(jì)算公式為：

SE(Bc^) = a +（b-1）Xc

（三）預(yù)期偏倚及其可信區(qū)間

因數(shù)據(jù)通過了適合范圍和均勻離散度檢查。

預(yù)期值：

在醫(yī)學(xué)決定水平Xc濃度點(diǎn)的預(yù)期值 Y^ = a + b Xc。

預(yù)期值的標(biāo)準(zhǔn)誤: （Sy.x）

在醫(yī)學(xué)決定水平Xc濃度點(diǎn)的95%可信區(qū)間（在Xc的真正偏倚）為：

二、計(jì)算公式中符號(hào)說明：

（一）X  比對(duì)方法

（二）Y  待評(píng)方法

（三）i  樣品號(hào)（由1、2、3到N，N=樣品總數(shù)）

（四）j  重復(fù)測(cè)定的觀測(cè)值

（五）Xij或Yij指第i次測(cè)定中，第j個(gè)重復(fù)觀測(cè)值

化學(xué)發(fā)光免疫分析儀產(chǎn)品技術(shù)審查指導(dǎo)原則

編寫說明

一、編寫目的

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)和規(guī)范化學(xué)發(fā)光免疫分析儀產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng)工作，幫助審評(píng)人員理解和掌握該類產(chǎn)品原理/機(jī)理、結(jié)構(gòu)、性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，把握技術(shù)審評(píng)工作基本要求和尺度，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

由于化學(xué)發(fā)光免疫分析儀產(chǎn)品仍在不斷發(fā)展，審查員仍需從風(fēng)險(xiǎn)分析的角度認(rèn)真確認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品的預(yù)期用途與風(fēng)險(xiǎn)管理是否相當(dāng)；由于我國醫(yī)療器械法規(guī)框架仍在構(gòu)建中，審查員仍需密切關(guān)注相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)及化學(xué)發(fā)光免疫分析儀產(chǎn)品技術(shù)的最新進(jìn)展，關(guān)注審評(píng)產(chǎn)品實(shí)際結(jié)構(gòu)組成、功能、預(yù)期用途等方面的個(gè)性特征，以保證產(chǎn)品審評(píng)符合現(xiàn)行法規(guī)安全、有效的要求。

二、編寫依據(jù)

本指導(dǎo)原則主要依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》、《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號(hào)）、《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號(hào)）、《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號(hào)）、《醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》（國家藥品監(jiān)督管理局令第31號(hào)）、產(chǎn)品注冊(cè)相關(guān)規(guī)范性文件及YY/T 1174-2010《半自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀》的相關(guān)要求，結(jié)合化學(xué)發(fā)光免疫分析儀產(chǎn)品的特點(diǎn)，制定本指導(dǎo)原則。

三、部分內(nèi)容的編寫說明

（一）產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)執(zhí)行YY 1174-2010《半自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀》。

（二）符合《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號(hào)）附件12規(guī)定，執(zhí)行國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)發(fā)光免疫分析儀產(chǎn)品，國內(nèi)市場(chǎng)上有同類型產(chǎn)品，不要求提供臨床試驗(yàn)資料。

（三）在臨床試驗(yàn)的要求中，準(zhǔn)確性的評(píng)價(jià)試驗(yàn)方法參考了國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《體外診斷試劑分析性能評(píng)估（準(zhǔn)確度-方法學(xué)比對(duì)）技術(shù)審查指導(dǎo)原則》；精密度的評(píng)價(jià)試驗(yàn)方法參考了美國臨床試驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（CLSI）制定的EP5-A2文件。

四、指導(dǎo)原則編寫人員

本指導(dǎo)原則的編寫成員由廣東省食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審評(píng)人員和行政審批人員、臨床醫(yī)學(xué)專家、工程學(xué)專家、專業(yè)廠家代表共同組成。

 附件：

2013年10月23日 發(fā)布-化學(xué)發(fā)光免疫分析儀產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則.doc