亚洲精品久久无码2021,偷拍亚洲另类无码专区制服,亚洲欧美性都花花世界,国产熟女的精品视频大全,色偷偷2025免费视频观看,撅着大腚SXMV色香视频

宋媛媛  韓曉紅  石遠(yuǎn)凱

腫瘤是一種高發(fā)病率和高死亡率的疾病，嚴(yán)重威脅人類的生命健康。近年來，隨著體外診斷試劑在國內(nèi)的迅速發(fā)展，極大地推動(dòng)了腫瘤標(biāo)志物在臨床診療中的運(yùn)用，對(duì)腫瘤的輔助診斷、觀察療效以及預(yù)后評(píng)價(jià)等具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。但是由于目前臨床常用腫瘤標(biāo)志物存在靈敏度和特異度不高，絕大多數(shù)腫瘤標(biāo)志物的濃度高低與腫瘤的大小、生長、惡性程度以及分級(jí)/分期雖有一定關(guān)聯(lián)但缺乏大樣本臨床試驗(yàn)證據(jù)等問題，使腫瘤體外診斷試劑的研究面臨著新的挑戰(zhàn)和機(jī)遇。那么我們就需要根據(jù)國家的法律法規(guī)、技術(shù)指導(dǎo)原則等要求，設(shè)計(jì)更加完善、可靠的試驗(yàn)方案，尤其要注意針對(duì)個(gè)體化治療伴隨診斷試劑的特點(diǎn)，建立合理和有效的臨床評(píng)價(jià)體系，更大程度地推動(dòng)國產(chǎn)化腫瘤體外診斷試劑的臨床應(yīng)用進(jìn)程和提高我們腫瘤診療的整體水平。

一、我國腫瘤體外診斷試劑發(fā)展進(jìn)程及現(xiàn)狀
從1990年起，我國衛(wèi)生部發(fā)出的"關(guān)于調(diào)查臨床檢驗(yàn)體外診斷試劑生產(chǎn)單位基本情況的通知"，2007年中國國家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)正式頒布實(shí)施《體外診斷試劑質(zhì)量管理體系考核實(shí)施規(guī)定（試行）》、《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法（試行）》和《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等法律法規(guī)，進(jìn)一步加強(qiáng)了我國對(duì)體外診斷試劑質(zhì)量管理體系的監(jiān)督管理及明確了體外診斷試劑的產(chǎn)品分類、臨床試驗(yàn)、注冊(cè)檢測(cè)、質(zhì)量管理體系和注冊(cè)申請(qǐng)等方面的內(nèi)容�？梢哉f，2007年為我國體外診斷試劑監(jiān)管歷史上最為重要的一年，在隨后的幾年我國體外診斷試劑進(jìn)入到飛速發(fā)展的時(shí)代，推動(dòng)了體外診斷試劑在臨床診療過程中的運(yùn)用。

體外診斷試劑按檢測(cè)原理或檢測(cè)方法，主要分為生化診斷試劑、免疫診斷試劑、分子診斷試劑、微生物診斷試劑、尿液診斷試劑、凝血類診斷試劑、血液學(xué)和流式細(xì)胞診斷試劑等，其中生化、免疫、分子診斷試劑為我國診斷試劑主要的品種。按產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)程度的高低，體外診斷試劑又可分為第三類、第二類和第一類產(chǎn)品。腫瘤體外診斷試劑即腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)相關(guān)的試劑屬于第三類產(chǎn)品。腫瘤體外診斷試劑的發(fā)展對(duì)于腫瘤篩查、診斷、療效觀察、預(yù)后評(píng)估、用藥調(diào)整等具有重要的臨床實(shí)踐指導(dǎo)意義。腫瘤體外診斷試劑有別于其他診斷試劑的特點(diǎn)：隨著腫瘤的發(fā)生發(fā)展，腫瘤細(xì)胞中的基因可能會(huì)發(fā)生改變，對(duì)于腫瘤生物標(biāo)志檢測(cè)陽性，還不能直接指導(dǎo)臨床診治。同時(shí)，腫瘤是一種多基因疾病，單個(gè)腫瘤標(biāo)志物的靈敏度欠佳。現(xiàn)常用的腫瘤標(biāo)志物特異度低，既存在腫瘤中，也存在正常人群中。從國內(nèi)所進(jìn)行的腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)研究，部分的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)存在一定缺陷，相同的腫瘤診斷試劑在不同研究中的陽性率差異大，選擇入組樣本例數(shù)少，中晚期病例多，早期病例少，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析欠缺，多為橫斷面研究，缺少隊(duì)列研究等，致使研究得出的結(jié)論很難充分說明問題，一定程度上阻礙了腫瘤體外診斷試劑的臨床推廣和應(yīng)用。因此腫瘤診斷試劑應(yīng)向著合理的臨床設(shè)計(jì)、提高靈敏度和特異度、重復(fù)性好、一個(gè)樣本多個(gè)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)和適合推廣等方向進(jìn)行改進(jìn)。

二、基于法律法規(guī)要求，完善臨床設(shè)計(jì)
在臨床設(shè)計(jì)的過程中，需要遵循以下幾點(diǎn)的要求，完善臨床設(shè)計(jì)。
（一）臨床研究機(jī)構(gòu)的選擇
腫瘤體外診斷試劑的臨床研究需選定不少于3家（含3家）省級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生單位。臨床研究機(jī)構(gòu)必須具相應(yīng)專業(yè)的技術(shù)人員、檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室和檢測(cè)儀器設(shè)備等，申辦方需要和臨床機(jī)構(gòu)檢測(cè)部門進(jìn)行良好的溝通，對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)。在正式檢測(cè)前，需進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，保證操作人員的熟練性。同時(shí)，每個(gè)臨床機(jī)構(gòu)需要注意保存檢測(cè)原始數(shù)據(jù)，確保數(shù)據(jù)的真實(shí)性和可溯源性。具有藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范( Good Clinical Practice, GCP)中心的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可優(yōu)先考慮，因其有相對(duì)健全的管理流程、專業(yè)的研究隊(duì)伍等保證試驗(yàn)規(guī)范的順利進(jìn)行。通過中國合格評(píng)定國家認(rèn)可委員會(huì)【Chni lktional Accreditation Service for Conformity A；。e。sment．CNAS)認(rèn)可的檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室亦可優(yōu)先考慮。

（二）臨床試驗(yàn)方案的制定
1．試驗(yàn)評(píng)估的內(nèi)容：體外診斷試劑研發(fā)過程中，需要評(píng)估試劑分析性能如最低檢出限、檢測(cè)范圍、精密度、特異度、穩(wěn)定性和Hook（鉤狀）效應(yīng)等。臨床驗(yàn)證過程中，需要對(duì)其臨床性能如臨床靈敏度、臨床特異度、臨床符合率（預(yù)測(cè)值、擬然比）等進(jìn)行評(píng)估。
  
2．樣本的選擇：目前臨床常用的樣本主要為血清、血漿、胸水、組織切片和骨髓等，我們需要根據(jù)檢測(cè)的內(nèi)容選擇合適的臨床樣本。同時(shí)，不同類型的腫瘤細(xì)胞、腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)量、基因表達(dá)水平或陽性率等各不一樣。還需要有針對(duì)性的驗(yàn)證試劑所適用的腫瘤類型，最大程度地提高臨床靈敏度和特異度。從而明確試驗(yàn)的入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。在臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中，嚴(yán)格按照方案中的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

3．研究對(duì)象的分組：新的腫瘤診斷試劑，病例組是需要使用金標(biāo)準(zhǔn)明確診斷腫瘤類型，病理學(xué)確診為最佳的金標(biāo)準(zhǔn)用以區(qū)分"有病"和"無病"。對(duì)照組亦需要使用金標(biāo)準(zhǔn)證實(shí)為未患有該腫瘤或?yàn)榻】等巳�。觀察組應(yīng)盡量包括腫瘤的各個(gè)分期，各個(gè)年齡段，性別均衡，以便能反映該病的全部特征；對(duì)照組除正常健康志愿者外，最好還要包括良性腫瘤或炎癥對(duì)照組，可以增加檢測(cè)結(jié)果的特異度。同時(shí)，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)過程中還應(yīng)注意考慮將觀察組和對(duì)照組一些基本參數(shù)（例如，性別、年齡）相匹配，使兩組數(shù)據(jù)具有可比性。對(duì)照組和觀察組同時(shí)檢測(cè)，測(cè)定結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)判斷結(jié)果符合或差異程度的統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)，再根據(jù)這些指標(biāo)對(duì)新產(chǎn)品進(jìn)行評(píng)價(jià)。

對(duì)于"已有同品種批準(zhǔn)上市"的腫瘤診斷試劑臨床研究，采用待考評(píng)試劑與對(duì)照試劑法同時(shí)進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究�？疾靸煞N試劑的陽性符合率、陰性符合率及一致性，分析待考評(píng)試劑的臨床性能。對(duì)比試驗(yàn)研究中測(cè)定結(jié)果不符的樣本應(yīng)采用金標(biāo)準(zhǔn)或其他方法（或試劑）再次進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。以筆者實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的一項(xiàng)臨床研究為例，在108例乳腺癌組織標(biāo)本，比較了進(jìn)口Path V ysion HER2試劑盒和國產(chǎn)金菩嘉GP HER2試劑盒檢測(cè)乳腺癌患者HER2基因狀態(tài)。同時(shí)，評(píng)價(jià)了GP HER2試劑盒在撿測(cè)乳腺癌患者組織標(biāo)本中HER2基因狀態(tài)的靈敏度和特異度、準(zhǔn)確性和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。

4．樣本量的確定：在確保具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的基礎(chǔ)上選擇恰當(dāng)?shù)臉颖玖�，腫瘤體外診斷試劑的臨床研究的總樣本數(shù)至少為1000例，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)樣本量不少于100例。以筆者實(shí)驗(yàn)室完成的熱休克蛋白90a( HSP90a)定量檢測(cè)試劑盒的臨床驗(yàn)證為例，共入選樣本2284例。國內(nèi)一項(xiàng)多中心肝癌血清DKK1腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)，共入選樣本1284例，研究結(jié)果發(fā)表在Lancet Oncology雜志上。罕見病、特殊病種及特殊情況可酌減樣本量，但應(yīng)說明理由，并滿足評(píng)價(jià)的需要。如采用放射性核素標(biāo)記的體外診斷試劑，臨床研究總樣本數(shù)至少為500例。

5．樣本的采集：根據(jù)樣本選擇的種類，明確樣本的采集要求。如全血樣本，需明確選擇何種抗凝劑、處理?xiàng)l件、存儲(chǔ)條件等，并注意考察外源性物質(zhì)如抗凝劑或內(nèi)源性物質(zhì)如溶血、乳糜等對(duì)于檢測(cè)結(jié)果的影響。盡可能采用新鮮樣品進(jìn)行檢測(cè)，如無法避免使用貯存樣品時(shí)，注明貯存條件及時(shí)間，避免反復(fù)凍融樣本，影響檢測(cè)的準(zhǔn)確性。觀察組和對(duì)照組樣本種類及其檢測(cè)條件要求一致。

6．采集時(shí)間點(diǎn)：以全血樣本采集為例，非動(dòng)態(tài)樣本的采集為患者處于特定腫瘤負(fù)荷階段的狀態(tài)下采集的樣本。動(dòng)態(tài)樣本的采集分為經(jīng)手術(shù)治療和內(nèi)科治療的樣本，手術(shù)治療采集的時(shí)間點(diǎn)通常為手術(shù)前、手術(shù)后1周內(nèi)、臨床療效評(píng)價(jià)前后等。內(nèi)科治療采集時(shí)間點(diǎn)主要為治療開始前、治療開始后每個(gè)治療周期結(jié)束時(shí)，收集至4個(gè)治療周期結(jié)束，通常采集5次樣本。以筆者實(shí)驗(yàn)室完成的熱休克蛋白90a( HSP90a)定量檢測(cè)試劑盒的臨床驗(yàn)證為例，手術(shù)治療樣本采集的時(shí)間點(diǎn)主要為手術(shù)前、手術(shù)后一周內(nèi)、臨床療效評(píng)價(jià)前后，采集3次樣本。內(nèi)科治療樣本采集時(shí)間點(diǎn)主要為治療開始前、治療開始后的每個(gè)治療周期結(jié)束時(shí)，收集至4個(gè)治療周期結(jié)束。

（三）倫理審查
在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)過程中，必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則，以患者的利益作為根本，需明確獲得或研究對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)性。將試驗(yàn)方案提交倫理委員會(huì)，并獲得倫理委員會(huì)的審查意見及受試者的知情同意書。同時(shí)，存在客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床研究對(duì)受試者幾乎沒有風(fēng)險(xiǎn)，可向倫理委員會(huì)提交免簽受試者的知情同意書，但也需要臨床研究者在相關(guān)倫理委員會(huì)備案，并提供有關(guān)倫理事宜的說明。臨床試驗(yàn)方案有改版或更新，要在倫理委員會(huì)進(jìn)行備案。

（四）臨床試驗(yàn)的實(shí)施
在臨床試驗(yàn)實(shí)施的過程中，申辦方將試劑盒移交檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室，檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室需對(duì)試劑盒的檢測(cè)方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，包括精密度和準(zhǔn)確度、穩(wěn)定性等，充分保證試劑盒在符合要求的前提下，進(jìn)行臨床樣本的檢測(cè)。同時(shí)，完善干擾性物質(zhì)如外源性物質(zhì)（抗凝劑等）和內(nèi)源性物質(zhì)（溶血、乳糜等）對(duì)于檢測(cè)結(jié)果影響的研究，在臨床樣本檢測(cè)過程中，剔除影響檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)樣本。同時(shí)，在臨床試驗(yàn)開始后，每個(gè)臨床試驗(yàn)中心需嚴(yán)格按照入組標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行樣本的選擇，同時(shí)每個(gè)中心樣本收集方法、處理方式、凍存條件、樣本轉(zhuǎn)運(yùn)等要有統(tǒng)一明確的操作規(guī)范，收集的樣本需要準(zhǔn)確記錄患者入組號(hào)、標(biāo)本采集時(shí)間、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果、臨床初步診斷等，做好質(zhì)量控制。同時(shí)，需要有第三方機(jī)構(gòu)定時(shí)對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行監(jiān)督和審核，確保臨床試驗(yàn)的真實(shí)性和有效性。

（五）統(tǒng)計(jì)學(xué)的分析
作為臨床試驗(yàn)過程中的一個(gè)環(huán)節(jié)，統(tǒng)計(jì)學(xué)的處理分析至關(guān)重要。首先，要確保原始數(shù)據(jù)真實(shí)性及完整性，對(duì)于缺失的數(shù)據(jù)不可進(jìn)行填補(bǔ)，同時(shí)，收集并分析檢測(cè)樣本的一般臨床特征。以定量檢測(cè)試劑為例，一般采用SPSS或是SAS統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以p<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間比較通常采用t檢驗(yàn)/秩和檢驗(yàn)。且需要使用ROC曲線下面積，確定最佳cut-off值，并以靈敏度、特異度、符合率、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值等指標(biāo)評(píng)價(jià)新腫瘤檢測(cè)試劑的診斷性能及臨床有效性。已有同類產(chǎn)品的腫瘤診斷試劑，需要陽性符合率、陰性符合率、Kappa一致性檢驗(yàn)。

（六）臨床試驗(yàn)報(bào)告
臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)給予清晰和完整的闡述，包括試驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究方法選擇、所有原始數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析方法、討論和結(jié)論等。

  
三、結(jié)語
綜上所述，科學(xué)的臨床研究設(shè)計(jì)、分析方法及統(tǒng)計(jì)分析方法，以及實(shí)驗(yàn)的質(zhì)量控制對(duì)于腫瘤體外診斷試劑研發(fā)至關(guān)重要。因此，檢驗(yàn)同仁需要認(rèn)真研讀法律法規(guī)，遵循法規(guī)的基本要求，認(rèn)真落實(shí)在臨床試驗(yàn)的每一步過程中，確保實(shí)驗(yàn)的真實(shí)性和有效性。從而推動(dòng)國產(chǎn)化腫瘤體外診斷試劑的臨床應(yīng)用進(jìn)程和提高我國腫瘤診療的整體水平。