腫瘤神經(jīng)免疫領(lǐng)域獲新突破！中山醫(yī)院團(tuán)隊(duì)首次揭示腫瘤利用感覺神經(jīng)跨器官抑制免疫應(yīng)答
更新時(shí)間：2025/10/28 17:54:38 瀏覽次數(shù)：1373
腫瘤是一種系統(tǒng)性疾病。腫瘤細(xì)胞會通過細(xì)胞內(nèi)部、細(xì)胞之間、不同組織乃至器官之間等多個(gè)層面的復(fù)雜機(jī)制，躲避人體免疫系統(tǒng)的攻擊，這一過程被稱為 “免疫逃逸”。目前，科學(xué)界已對腫瘤如何利用腫瘤微環(huán)境實(shí)現(xiàn)免疫逃逸展開了大量研究。然而，其如何利用遠(yuǎn)隔組織或器官，在更宏觀的全身環(huán)境下完成免疫逃逸亟待研究。2025年10月24日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士、季彤教授、周儉教授及孫云帆教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海交通大學(xué)張陳平教授，在國際頂級期刊《Cell（細(xì)胞）》在線發(fā)表了題為Cancer cells co-opt an inter-organ neuroimmune circuit to escape immune surveillance（腫瘤細(xì)胞利用跨器官神經(jīng)免疫軸逃避免疫監(jiān)視）的研究成果。
研究首次揭示了免疫壓力下的腫瘤細(xì)胞，可“劫持”感覺神經(jīng)遠(yuǎn)程抑制引流淋巴結(jié)（TDLN）中的系統(tǒng)性抗腫瘤免疫應(yīng)答，從而實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。阻斷這種神經(jīng)介導(dǎo)的腫瘤-TDLN通訊不僅顯著增強(qiáng)免疫治療療效，也能顯著抑制癌痛。研究不僅為理解神經(jīng)調(diào)控腫瘤演進(jìn)的作用提供了宏環(huán)境尺度的新視角，也為開發(fā)兼具抑瘤與鎮(zhèn)痛作用的治療新策略提供了理論依據(jù)與實(shí)驗(yàn)支持。本研究從兩個(gè)頭頸鱗狀細(xì)胞癌的臨床隊(duì)列出發(fā)，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中感覺神經(jīng)富集，且高感覺神經(jīng)豐度與患者更強(qiáng)的術(shù)前疼痛相關(guān)。通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組、空間轉(zhuǎn)錄組、CODEX、蛋白質(zhì)組、CyTOF等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)高感覺神經(jīng)豐度促進(jìn)患者腫瘤組織及外周血中的抑制性免疫景觀。其中尤為顯著的是：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）與感覺神經(jīng)在腫瘤組織中空間毗鄰。通過多種小鼠模型與患者腫瘤組織驗(yàn)證，結(jié)合小鼠行為學(xué)、神經(jīng)元鈣成像等技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)：腫瘤組織中受到TAM壓力的腫瘤細(xì)胞可以通過ATF4介導(dǎo)的SLIT2分泌激活支配腫瘤的感覺神經(jīng)并產(chǎn)生疼痛。基于感覺神經(jīng)元假單極的特性，研究人員推測在腫瘤組織中被激活的感覺神經(jīng)可能間接影響了支配鄰近組織的感覺神經(jīng)。通過神經(jīng)逆行示蹤、感覺神經(jīng)特異的化學(xué)遺傳/光遺傳調(diào)控小鼠、激光散斑成像等技術(shù)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)：激活支配腫瘤的感覺神經(jīng)可以進(jìn)一步激活支配TDLN的感覺神經(jīng)。而被激活的支配TDLN的感覺神經(jīng)，可通過分泌降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）將TDLN重塑為免疫抑制狀態(tài)，從而通過減少cDC介導(dǎo)的CD8+ T細(xì)胞激活抑制TDLN中CCL5的產(chǎn)生。TDLN中減少的CCL5可促進(jìn)原發(fā)腫瘤中TAM的M2樣極化從而使腫瘤細(xì)胞逃避免疫殺傷。基于上述細(xì)胞分子層面的探索，作者發(fā)現(xiàn)：使用國內(nèi)外均已上市的偏頭痛治療藥物CGRP受體抑制劑阻斷感覺神經(jīng)介導(dǎo)的腫瘤—TDLN通訊可以顯著增強(qiáng)免疫治療療效并抑制癌痛，從而實(shí)現(xiàn)抑瘤與鎮(zhèn)痛的雙重作用。
復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院季彤教授、樊嘉院士、周儉教授、孫云帆教授及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院張陳平教授為本文通訊作者。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院“卓越住院醫(yī)師”臨床博士后張譽(yù)博士、郭毅波博士、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院口腔頜面外科劉喆麒博士、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院孫儀庭博士及楊溪主任醫(yī)師為本文共同第一作者。中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心蒲慕明院士為本研究提供了特別支持。
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