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2025年5月15日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院檢驗(yàn)科研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際高水平期刊《Journal of Advanced Research》(中科院1區(qū)，2024年影響因子IF=11.4)上在線發(fā)表了最新研究成果《Fe-S cluster deficiency drives small colony variant formation in persistent infections》。研究發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，簡(jiǎn)稱金葡菌）sufB基因突變可導(dǎo)致鐵硫簇合成受阻并介導(dǎo)穩(wěn)定型小菌落變異體（SCV）形成，其驅(qū)動(dòng)的代謝重編程可增強(qiáng)細(xì)菌免疫逃逸能力并促進(jìn)慢性持續(xù)感染進(jìn)程。

金葡菌作為臨床重要的機(jī)會(huì)致病菌，可引發(fā)急性及慢性難治性持續(xù)感染。由于金葡菌在宿主互作過(guò)程中具有較強(qiáng)的進(jìn)化適應(yīng)能力，其引發(fā)的慢性持續(xù)感染常出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作與治療無(wú)效的現(xiàn)象，是臨床感染治療的重大挑戰(zhàn)之一。金葡菌導(dǎo)致慢性持續(xù)感染主要通過(guò)分泌免疫逃逸相關(guān)毒力因子、產(chǎn)生生物被膜以及形成SCV等方式逃逸抗生素及宿主免疫系統(tǒng)殺傷，其中SCV的形成是引起臨床難治性持續(xù)感染的重要機(jī)制之一。

臨床分離SCV分為不穩(wěn)定和穩(wěn)定兩種亞型，其中不穩(wěn)定型SCV通常由外界環(huán)境壓力（如亞抑制濃度抗生素或營(yíng)養(yǎng)剝奪）誘導(dǎo)產(chǎn)生，在營(yíng)養(yǎng)豐富培養(yǎng)基中傳代后可恢復(fù)正常表型。然而，穩(wěn)定型SCV通常由于hemB、menD等代謝基因突變從而導(dǎo)致不可逆的生長(zhǎng)緩慢及表型改變，同時(shí)此類基因與代謝層面的變化可使金葡菌在壓力環(huán)境下獲得更強(qiáng)的生存優(yōu)勢(shì)，對(duì)臨床治療及患者預(yù)后產(chǎn)生不良影響。然而，目前對(duì)穩(wěn)定型SCV形成及代謝改變的分子機(jī)制仍缺乏深入解析。本研究通過(guò)全基因組測(cè)序及功能實(shí)驗(yàn)揭示金葡菌在宿主體內(nèi)的動(dòng)態(tài)進(jìn)化過(guò)程，明確了sufB基因突變介導(dǎo)穩(wěn)定型SCV形成的分子機(jī)制。團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)臨床案例研究，發(fā)現(xiàn)人工關(guān)節(jié)感染（PJI）患者因金葡菌SCV形成導(dǎo)致復(fù)發(fā)感染且常規(guī)抗生素治療無(wú)效。首先通過(guò)全基因組測(cè)序進(jìn)行深入分析發(fā)現(xiàn)，金葡菌在宿主免疫系統(tǒng)及抗生素的長(zhǎng)期壓力下發(fā)生進(jìn)化，sufB基因的移碼突變導(dǎo)致終止子提前出現(xiàn)，破壞其編碼蛋白的結(jié)構(gòu)功能。由于sufB是鐵硫簇生物合成的關(guān)鍵基因，而鐵硫簇是維持金葡菌生理過(guò)程的重要輔因子，因此本研究后續(xù)通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步明確sufB突變可損害三羧酸（TCA）循環(huán)和電子傳遞鏈功能，最終導(dǎo)致ATP與活性氧（ROS）含量下降，進(jìn)而促進(jìn)穩(wěn)定型SCV的形成，其主要表現(xiàn)為生長(zhǎng)速率減緩以及在浮游狀態(tài)下能更好耐受抗生素和中性粒細(xì)胞的殺傷作用。通過(guò)回復(fù)sufB基因功能可逆轉(zhuǎn)上述表型，證實(shí)該基因在穩(wěn)定型SCV持續(xù)感染機(jī)制中的核心作用。最后通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)sufB突變所致的穩(wěn)定型SCV可在宿主體內(nèi)持留并引發(fā)持續(xù)性炎癥，為臨床持續(xù)性感染治療提供新思路。

該論文的第一作者是仁濟(jì)醫(yī)院檢驗(yàn)科博士研究生陳天馳、碩士研究生葉祉祎和黃煒逸，通訊作者為仁濟(jì)醫(yī)院檢驗(yàn)科何磊副研究員和李敏研究員。

本研究是仁濟(jì)醫(yī)院檢驗(yàn)科研究團(tuán)隊(duì)在臨床重要病原菌引起慢性持續(xù)感染機(jī)制領(lǐng)域的又一創(chuàng)新成果。近年來(lái)，李敏教授和何磊教授團(tuán)隊(duì)深耕臨床重要病原菌適應(yīng)性進(jìn)化與持續(xù)感染機(jī)制，在該研究領(lǐng)域取得系列創(chuàng)新成果：

1.抗生素壓力下金葡菌Agr群體感應(yīng)系統(tǒng)突變，促進(jìn)生物被膜相關(guān)持續(xù)感染發(fā)生

(Antibiotic treatment can exacerbate biofilm-associated infection by promoting quorum cheater development. NPJ Biofilms Microbiomes. 2023，9(1):26)

團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)在抗生素壓力下，金葡菌Agr群體感應(yīng)系統(tǒng)發(fā)生高頻突變，形成“群體感應(yīng)作弊者”表型（agr突變株），顯著增強(qiáng)生物被膜形成及抗生素耐受，促進(jìn)持續(xù)感染發(fā)生發(fā)展。對(duì)臨床治療啟示：優(yōu)化給藥策略，精準(zhǔn)用藥，減少抗生素使用時(shí)間。

2.Agr群體感應(yīng)系統(tǒng)突變是導(dǎo)致金葡菌植入物相關(guān)持續(xù)感染的關(guān)鍵

(Key role of quorum-sensing mutations in the development of Staphylococcus aureus clinical device-associated infection. Clin Transl Med. 2022，12(4):e801.)

團(tuán)隊(duì)與臨床合作，系統(tǒng)分析了6例臨床金葡菌植入物相關(guān)感染病例，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)感染中100%存在Agr系統(tǒng)突變，證實(shí)其通過(guò)增強(qiáng)生物被膜形成導(dǎo)致治療失敗和復(fù)發(fā)。對(duì)臨床治療啟示：不適當(dāng)?shù)目股�素壓力可能促進(jìn)Agr突變株產(chǎn)生，加劇持續(xù)感染和復(fù)發(fā)。

3.環(huán)境壓力下甘氨酸營(yíng)養(yǎng)缺陷型SCV形成，促進(jìn)表皮葡萄球菌植入物相關(guān)持續(xù)感染

(Extracellular DNA released by glycine-auxotrophic Staphylococcus epidermidis small colony variant facilitates catheter-related infections. Commun Biol. 2021，4(1):904)

團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)表皮葡萄球菌SCV因甘氨酸合成缺陷導(dǎo)致細(xì)胞壁合成受阻，通過(guò)釋放胞外DNA（eDNA）增強(qiáng)生物被膜基質(zhì)形成，從而促進(jìn)表皮葡萄球菌植入物相關(guān)持續(xù)感染。臨床治療啟示：應(yīng)對(duì)植入物相關(guān)持續(xù)感染應(yīng)考慮聯(lián)合生物被膜滲透能力好的抗菌藥物。

4.脲酶高表達(dá)驅(qū)動(dòng)金葡菌引起的持續(xù)性尿路感染

(Staphylococcus aureus ST1 promotes persistent urinary tract infection by highly expressing the urease. Front Microbiol. 2023，14:1101754)

團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)ST1型金葡菌通過(guò)高表達(dá)脲酶調(diào)控環(huán)境pH，增強(qiáng)生物被膜形成與膀胱上皮黏附，逃逸宿主免疫清除。臨床治療啟示：靶向脲酶可有效清除金葡菌引起的泌尿道持續(xù)感染。

5.針對(duì)重要病原菌植入物相關(guān)持續(xù)感染的抗毒力療法：老藥新用的突破

(Repurposed Fenoprofen Targeting SaeR Attenuates Staphylococcus aureus Virulence in Implant-Associated Infections. ACS Cent Sci. 2023，9(7):1354-1373)

仁濟(jì)醫(yī)院檢驗(yàn)科團(tuán)隊(duì)與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院沈?yàn)�教授團(tuán)隊(duì)合作，通過(guò)虛擬篩選發(fā)現(xiàn)非甾體抗炎藥芬洛芬（Fenoprofen）可靶向結(jié)合金葡菌毒力調(diào)控蛋白SaeR，阻斷其與DNA結(jié)合，抑制下游重要毒力因子的表達(dá)，從而減輕金葡菌引起的感染癥狀。在小鼠植入物相關(guān)持續(xù)感染模型中顯著減輕骨溶解，恢復(fù)運(yùn)動(dòng)功能。臨床治療優(yōu)勢(shì)：不易誘發(fā)耐藥性，且與骨科術(shù)后鎮(zhèn)痛需求天然契合。

仁濟(jì)醫(yī)院檢驗(yàn)學(xué)科帶頭人李敏教授表示：團(tuán)隊(duì)系列研究成果系統(tǒng)揭示了臨床重要病原菌在宿主體內(nèi)適應(yīng)性進(jìn)化的核心規(guī)律——病原菌重要毒力調(diào)控系統(tǒng)及代謝變異是維持其持續(xù)性感染的關(guān)鍵機(jī)制。未來(lái)我們將聚焦靶向細(xì)菌適應(yīng)性進(jìn)化的精準(zhǔn)干預(yù)策略，推動(dòng)臨床難治性感染治療的范式轉(zhuǎn)變。