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腫瘤作為全球范圍內(nèi)嚴重威脅人類健康的疾病，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。在腫瘤的診斷與治療領(lǐng)域，傳統(tǒng)方法雖取得了一定成果，但仍存在例如早期診斷困難、治療缺乏精準性等局限性，探索腫瘤治療新方法及新型生物標志物，無疑將為腫瘤患者診療帶來新希望。

今天，《檢驗醫(yī)學(xué)》雜志為大家分享的是復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院檢驗醫(yī)學(xué)科關(guān)明教授團隊近年來關(guān)于腫瘤納米材料診療及生物標志物的研究前沿。

泛素化驅(qū)動代謝在腫瘤發(fā)生及治療中的作用

泛素化修飾是一種關(guān)鍵的蛋白質(zhì)翻譯后修飾過程，通過在目標蛋白上添加泛素分子來調(diào)控其穩(wěn)定性、活性等。近年來，不少研究發(fā)現(xiàn)泛素化修飾在腫瘤代謝中扮演著重要角色。

近日，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院檢驗醫(yī)學(xué)科關(guān)明教授應(yīng)邀在Seminars in Cancer Biology（IF: 12.1）發(fā)表了一篇綜述文章，深入探討了泛素化修飾在癌癥代謝中的關(guān)鍵作用，為癌癥治療提供新的思路。

文章指出，泛素化修飾能夠精細調(diào)控腫瘤細胞的脂質(zhì)、糖類和氨基酸代謝。例如，在脂質(zhì)代謝中，泛素化通過調(diào)控脂肪酸合成酶（FASN）和乙酰輔酶A羧化酶（ACC）等關(guān)鍵酶的穩(wěn)定性，影響腫瘤的脂質(zhì)合成和氧化；在糖代謝中，泛素化通過調(diào)控己糖激酶（HK2）和丙酮酸激酶M2（PKM2）等酶的活性，影響腫瘤的糖酵解過程；而在氨基酸代謝中，泛素化通過調(diào)控谷氨酰胺酶（GLS）和絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶（SHMT）等酶，影響核苷酸合成和腫瘤生長。

基于這些發(fā)現(xiàn)，研究人員開發(fā)了多種針對泛素化驅(qū)動代謝酶的小分子抑制劑，并在臨床前和臨床試驗中展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤效果。例如，ACLY抑制劑SB-204990和FASN抑制劑Orlistat在多種癌癥模型中顯著抑制了腫瘤生長；GLS抑制劑Telaglenastat在腎細胞癌和頭頸癌中也表現(xiàn)出良好的療效。此外，研究還表明，泛素化修飾與免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用可能成為一種新的治療策略，例如USP14和USP7抑制劑能夠增強PD-1/PD-L1免疫治療的效果。

文章指出，盡管泛素化修飾在腫瘤代謝中的作用已被廣泛研究，但其動態(tài)調(diào)控機制和組織特異性仍需進一步探索。未來的研究將聚焦于泛素化修飾在不同腫瘤類型中的異質(zhì)性，以及其與腫瘤微環(huán)境的相互作用。隨著質(zhì)譜技術(shù)和生物信息學(xué)的進步，研究人員有望更全面地揭示泛素化修飾的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，為癌癥治療提供更精準的靶點。

鉑類藥物（如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑）是治療多種癌癥的一線化療藥物，但腫瘤細胞對這些藥物的耐藥性極大地限制了其臨床應(yīng)用。

近日，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院檢驗醫(yī)學(xué)科關(guān)明教授團隊的一項研究揭示了長非編碼RNA（lncRNA）GDIL在結(jié)直腸癌（CRC）和卵巢癌鉑類藥物耐藥中的關(guān)鍵作用，并提出通過靶向GDIL來增強鉑類藥物療效的抗癌新策略。該研究發(fā)表在Cell Death & Disease（IF: 8.1）。

研究團隊通過轉(zhuǎn)錄組和代謝組分析，發(fā)現(xiàn)lncRNA GDIL在鉑類藥物耐藥的結(jié)直腸癌和卵巢癌細胞中顯著上調(diào)。GDIL的高表達與結(jié)直腸癌患者的不良預(yù)后和化療藥物的低敏感性相關(guān)。進一步的機制研究揭示，GDIL通過抑制GSH降解而非增加GSH合成來提高腫瘤細胞內(nèi)的GSH水平，從而增強對ROS的清除能力。

研究發(fā)現(xiàn)，GDIL通過與核蛋白XRN2結(jié)合并將其重新定位到細胞質(zhì)中，進一步作為支架促進XRN2識別和降解CHAC1 mRNA。CHAC1是一種特異性降解GSH的酶，其表達下調(diào)將導(dǎo)致GSH在細胞內(nèi)積累，從而增強腫瘤細胞對鉑類藥物的耐藥性。通過代謝組學(xué)和代謝流分析，研究團隊證實GDIL通過抑制GSH降解來促進GSH積累。

基于GDIL在鉑類藥物耐藥中的關(guān)鍵作用，該研究團隊開發(fā)了針對GDIL的特異性反義寡核苷酸（ASO），并在細胞系和患者來源的異種移植模型中驗證其療效。結(jié)果顯示，GDIL的抑制顯著恢復(fù)了耐藥細胞對鉑類藥物的敏感性并延遲了耐藥性的出現(xiàn)。

總之，該項研究不僅揭示了lncRNA GDIL在鉑類藥物耐藥中的重要作用，也為開發(fā)新的治療策略提供了潛在的靶點。通過靶向GDIL，可以有效增強鉑類藥物的療效，為結(jié)直腸癌和卵巢癌患者提供新的治療選擇。

非小細胞肺癌（NSCLC）是全球最常見的惡性腫瘤之一，其主要死亡原因之一是腫瘤轉(zhuǎn)移，尤其是腦膜轉(zhuǎn)移（LM）。CEACAM6是一種與腫瘤細胞遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)的細胞膜表面糖蛋白，在NSCLC中上調(diào)，被認為是NSCLC的一個潛在生物標志物和治療靶點。

日前，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院檢驗醫(yī)學(xué)科關(guān)明教授、徐州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院高豐雷教授、徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院蔣冠教授團隊構(gòu)建了一種集診斷和治療于一體的Au NPs/DNAzyme/siRNA納米平臺，用于檢測腦脊液中的CEACAM6 RNA，并通過基因治療抑制腫瘤生長，可作為基因治療NSCLC的潛在手段。該研究發(fā)表在Chemical Engineering Journal（IF: 13.3）。

該納米探針由金納米粒子（Au NPs）、Mg²⁺特異性DNA酶和FAM標記的底物（可被目標觸發(fā)釋放熒光信號）、二硫鍵和TAMRA標記的siRNA（可特異性干擾CEACAM6蛋白的表達，抑制腫瘤細胞的遷移和侵襲）以及DNA-1（特異性結(jié)合目標RNA）組成。通過DNA酶的循環(huán)反應(yīng)放大熒光信號，實現(xiàn)原位成像。利用Au NPs增強siRNA的攝取和積累，降低CEACAM6蛋白水平，抑制腫瘤細胞的遷移和侵襲。

實驗結(jié)果表明，Au納米探針對腦脊液樣本的檢測靈敏度為83.33%，特異性為91.67%，體外實驗表明Au納米探針的檢測下限為6.77×10⁻¹²M，此外，在小鼠模型中，Au納米探針成功實現(xiàn)了原位熒光成像和腫瘤生長抑制。

總之，該研究表明，這種新型的Au納米探針能夠通過酶輔助信號放大檢測腦脊液中的CEACAM6 RNA，并通過下調(diào)CEACAM6的表達來抑制腫瘤生長，為NSCLC的早期診斷和治療提供了一種有前景的策略。

固態(tài)電子介導(dǎo)的Z-方案異質(zhì)結(jié)構(gòu)半導(dǎo)體納米材料BB-A-PNRs是通過在納米棒表面原位合成金納米粒子并修飾巰基聚乙二醇而得的納米材料，其具有獨特的電子-空穴分離特性和良好的生物相容性。此外，該材料在腫瘤治療領(lǐng)域展現(xiàn)出重要作用，尤其是在誘導(dǎo)黑色素瘤細胞程序性死亡方面表現(xiàn)突出。

日前，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院關(guān)明教授、徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院蔣冠教授、徐州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院高豐雷教授團隊的一項研究發(fā)現(xiàn)了半導(dǎo)體納米材料BB-A-PNRs在近紅外光激發(fā)下可緩解腫瘤細胞缺氧、產(chǎn)生活性氧，誘導(dǎo)細胞凋亡與焦亡，激活免疫環(huán)境，治療黑色素瘤并開辟腫瘤治療新方向。該研究成果發(fā)表于Journal of Nanobiotechnology（IF：10.6）。

該研究聚焦于半導(dǎo)體納米材料BB-A-PNRs在黑色素瘤治療方面的作用。首先，研究表明在近紅外光激發(fā)下，BB-A-PNRs能夠有效緩解腫瘤細胞缺氧并產(chǎn)生大量活性氧。隨后，發(fā)現(xiàn)其可誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生凋亡和焦亡兩種程序性死亡途徑，同時激活免疫環(huán)境實現(xiàn)免疫原性細胞死亡。進一步研究顯示，這得益于其特殊的結(jié)構(gòu)與電子轉(zhuǎn)移機制，在催化過程中電子和空穴的高效分離促進了活性物質(zhì)生成，且在細胞和動物模型中均證實了其顯著的腫瘤抑制效果。

總之，該研究重點突出了BB-A-PNRs在黑色素瘤治療中的重要價值，進一步揭示了其誘導(dǎo)細胞死亡和免疫激活的機制，為腫瘤治療提供了新的材料和策略方向。

三元異質(zhì)結(jié)構(gòu)驅(qū)動的光誘導(dǎo)電子-空穴分離增強氧化應(yīng)激的納米材料AZGH是通過將石墨烯量子點（GQDs）摻雜到Au@ZnO納米結(jié)構(gòu)并修飾透明質(zhì)酸（HA）而得的納米材料，其具有高效的電子-空穴分離能力和良好的生物相容性。此外，該材料在腫瘤治療領(lǐng)域展現(xiàn)出重要作用，尤其是在三陰性乳腺癌治療方面效果顯著。

日前，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院關(guān)明教授，徐州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院高豐雷教授，徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院張家新教授、劉釗教授團隊的一項研究發(fā)現(xiàn)了半導(dǎo)體納米材料AZGH在近紅外光驅(qū)動下可促進電子-空穴分離、增強氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)細胞凋亡與實現(xiàn)光動力治療（PDT）和光熱治療（PTT）協(xié)同作用治療三陰性乳腺癌，并為癌癥治療提供新方法。該研究成果發(fā)表在Journal of Nanobiotechnology（IF：10.6）。

該研究聚焦于半導(dǎo)體納米材料AZGH在三陰性乳腺癌治療方面的作用。首先，研究表明在近紅外光激發(fā)下，AZGH能夠有效促進光誘導(dǎo)電子-空穴分離并產(chǎn)生大量活性氧（ROS）。隨后，發(fā)現(xiàn)其可通過多種機制誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生凋亡，同時兼具良好的光熱性能實現(xiàn)PTT治療。進一步研究顯示，這得益于其獨特的三元異質(zhì)結(jié)構(gòu)設(shè)計，GQDs的摻雜有效抑制了電子-空穴對復(fù)合，且在細胞和動物模型中均證實了其顯著的腫瘤抑制效果和良好的生物安全性。

總之，該研究重點突出了AZGH在三陰性乳腺癌治療中的重要價值，進一步揭示了其增強氧化應(yīng)激和協(xié)同治療的機制，為腫瘤治療提供了新的材料和策略方向。

原發(fā)灶不明的腦膜轉(zhuǎn)移癌（CUP-LM）患者腦脊液腫瘤微環(huán)境是一個復(fù)雜且亟待研究的領(lǐng)域，對于理解腫瘤生物學(xué)及探尋潛在治療靶點意義重大。

日前，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院關(guān)明教授、陳坤教授，海軍軍醫(yī)大學(xué)生理學(xué)教研室高路教授團隊的一項研究針對CUP-LM患者腦脊液腫瘤微環(huán)境展開深入探究，并剖析了腦脊液腫瘤微環(huán)境的細胞特征與相互作用機制。該研究成果發(fā)表于Genes & Diseases（IF：6.9）。

該研究著重分析了CUP-LM患者腦脊液細胞的單細胞RNA測序數(shù)據(jù)。首先，成功識別出包括T細胞、NK細胞、B細胞、樹突狀細胞等在內(nèi)的8種主要細胞類型，并發(fā)現(xiàn)其中CD8⁺T細胞處于功能失調(diào)狀態(tài)，調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）和LAMP3陽性樹突狀細胞比例上升，塑造了免疫抑制環(huán)境。同時，還檢測到CD4Treg與其他細胞亞型間存在廣泛且復(fù)雜的通訊聯(lián)系，涵蓋抑制性、共刺激性及趨化因子通訊等方面。進一步研究揭示，腫瘤細胞借助共抑制檢查點與腫瘤浸潤免疫細胞相互作用，加劇了免疫抑制腫瘤微環(huán)境。

總之，該研究凸顯了CUP-LM患者腦脊液細胞單細胞數(shù)據(jù)在揭示腫瘤來源方面的潛在價值，深入剖析了腦脊液腫瘤微環(huán)境的細胞特征與相互作用機制，為CUP-LM的研究與治療提供了關(guān)鍵的理論依據(jù)和新的探索方向。

腦脊液中的人類附睪蛋白4（HE4）是一種在腫瘤診斷方面具有潛在價值的蛋白，其在多種腫瘤中表現(xiàn)出一定的特征性。

日前，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院關(guān)明教授、南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院阮浩宇教授團隊探究了腦脊液HE4以及聯(lián)合癌胚抗原相關(guān)細胞黏附分子6（CEACAM6）對肺腺癌腦膜轉(zhuǎn)移（LUAD LM）的診斷意義。該研究成果發(fā)表于Frontiers in Immunology（IF：5.7）。

該研究重點圍繞腦脊液中HE4及相關(guān)標志物在LUAD LM診斷中的作用展開。首先，通過對兩個獨立隊列的研究，檢測到LUAD LM患者腦脊液中HE4和CEACAM6水平顯著高于無LM的LUAD患者和正常對照，且高于血清中的水平。隨后，利用受試者工作特征曲線（ROC）分析發(fā)現(xiàn)，CSF HE4對區(qū)分LUAD LM與其他組具有較好的診斷性能，而HE4與CEACAM6聯(lián)合時診斷效能更佳。進一步研究表明，這得益于腫瘤細胞對HE4的分泌作用，且在不同隊列及多種分析中均驗證了二者對LUAD LM的診斷價值。

總之，該研究著重凸顯了腦脊液HE4及CEACAM6在LUAD LM診斷中的關(guān)鍵價值，深入揭示了其作為診斷標志物的潛力，為LUAD LM的臨床診斷提供了新的思路和潛在的有效方法。

研究員、二級教授、博士生導(dǎo)師、國家重點研發(fā)計劃首席科學(xué)家，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院檢驗醫(yī)學(xué)科主任、中心實驗室主任。中華醫(yī)學(xué)會檢驗醫(yī)學(xué)分會副主任委員兼秘書長、上海市預(yù)防醫(yī)學(xué)會臨床預(yù)防檢驗專業(yè)委員會主委、中國抗癌協(xié)會腫瘤基因診斷專委會副主委、中國生物物理學(xué)會臨床分子診斷專委會副主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會檢驗醫(yī)師分會委員、上海醫(yī)師協(xié)會檢驗醫(yī)師分會副會長。

擔(dān)任Clinica Chimica Acta副總編輯、《中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志》副總編輯、《國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志》副總編輯、《檢驗醫(yī)學(xué)》副總編輯、《檢驗醫(yī)學(xué)與臨床》副總編輯等。曾獲得上海市領(lǐng)軍人才、上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人、國之名醫(yī)等榮譽。以第一完成人承擔(dān)國家重點研發(fā)計劃1項、國家自然科學(xué)基金8項，在Theranostics、ACS Nano、Clinical Cancer Research等國際刊物以第一作者和通訊作者發(fā)表SCI文章100多篇，獲國家發(fā)明專利9項，其中1項專利獲得轉(zhuǎn)化為III類醫(yī)療器械證，以第一完成人獲得上海醫(yī)學(xué)科技獎二等獎1項。