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蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5（Protein arginine methyltransferase 5, PRMT5）負(fù)責(zé)蛋白精氨酸殘基的對稱性二甲基化，參與調(diào)控細(xì)胞分化發(fā)育、生理穩(wěn)態(tài)以及疾病進(jìn)展等生物學(xué)過程。PRMT5的調(diào)節(jié)異常在多種疾病中被證實(shí)，包括腫瘤發(fā)生發(fā)展。目前已有PRMT5小分子抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)，有望為癌癥治療提供新的手段，然而PRMT5在腫瘤微環(huán)境中的作用仍然研究較少。團(tuán)隊前期已經(jīng)發(fā)表關(guān)于PRMT5在T細(xì)胞和B細(xì)胞中功能的相關(guān)工作[1,2], 表明PRMT5對不同免疫細(xì)胞亞群有不同的作用，以不同方式影響腫瘤進(jìn)展。巨噬細(xì)胞是先天免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的重要組成部分，大致分為兩類狀態(tài)：經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞（M1）和交替活化的巨噬細(xì)胞（M2）。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）主要表現(xiàn)為M2型，促進(jìn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境形成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。TAM重編程使其向抗腫瘤方向轉(zhuǎn)變成為新型腫瘤治療方法。目前PRMT5在巨噬細(xì)胞中的作用仍知之甚少，靶向巨噬細(xì)胞中的PRMT5是否影響腫瘤的發(fā)展仍然未知。

近日，鄭英霞教授團(tuán)隊在權(quán)威期刊《Journal for immunotherapy of cancer》發(fā)表題為“PRMT5 Deficiency in Myeloid Cells Reprograms Macrophages to Enhance Anti-Tumor Immunity and Synergizes with Anti-PD-L1 Therapy”的研究論文。首次揭示了PRMT5通過STAT6-PPARγ途徑調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化的作用。課題組在小鼠髓系細(xì)胞中特異性敲除Prmt5（Prmt5 cKO）并進(jìn)行腫瘤模型構(gòu)建，發(fā)現(xiàn)在敲除鼠中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞發(fā)生重編程，抗腫瘤活性增強(qiáng)，抑制腫瘤進(jìn)展并顯著增強(qiáng)抗PD-L1免疫治療效果。

為在體內(nèi)研究PRMT5在巨噬細(xì)胞中的功能，團(tuán)隊首先構(gòu)建了小鼠髓系細(xì)胞PRMT5特異性敲除鼠，并用流式細(xì)胞術(shù)對敲除鼠表型進(jìn)行了驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)cKO小鼠脾臟中單核細(xì)胞比例下降，腹腔巨噬細(xì)胞比例下降，外周血單核細(xì)胞表達(dá)CCR2下降，提示PRMT5可能影響單核巨噬細(xì)胞的遷移和分化。為驗(yàn)證這一假設(shè)，作者利用無菌腹膜炎模型模擬單核細(xì)胞向腹腔內(nèi)遷移并分化的過程，發(fā)現(xiàn)在敲除鼠中腹腔巨噬細(xì)胞比例及絕對數(shù)顯著下降，表明PRMT5影響單核巨噬細(xì)胞的遷移和分化。

為了進(jìn)一步闡明PRMT5在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的作用，研究利用單細(xì)胞測序?qū)δ[瘤免疫微環(huán)境進(jìn)行了探索，作者分選出CD45+免疫細(xì)胞群并進(jìn)行了單細(xì)胞測序，聚類分析發(fā)現(xiàn)在敲除鼠中單核巨噬細(xì)胞比例減少，且Pparg+巨噬細(xì)胞亞群比例顯著降低，而Tnf+巨噬細(xì)胞亞群比例顯著增加。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中M2型基因表達(dá)降低，而抗腫瘤因子和趨化因子表達(dá)升高，表明巨噬細(xì)胞抗腫瘤活性增強(qiáng)。

作者發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞敲除PRMT5后，在M2極化抑制的同時會增加PD-L1的表達(dá)，為探究巨噬細(xì)胞PD-L1的增加是否影響腫瘤對抗PD-L1治療的敏感性，作者對腫瘤模型進(jìn)行了抗PD-L1治療，發(fā)現(xiàn)敲除鼠對抗PD-L1治療敏感性增加。利用流式細(xì)胞術(shù)發(fā)現(xiàn)經(jīng)PD-L1免疫治療后，T細(xì)胞在敲除鼠中浸潤增加，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）比例下降，T細(xì)胞分泌抗腫瘤因子（GZMB、IFNg）增加，中性粒細(xì)胞表面CD74表達(dá)增加，提示抗原提呈能力增強(qiáng)。

綜上所述，該研究揭示了PRMT5在巨噬細(xì)胞中的重要作用，PRMT5促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞的遷移和分化，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中特異性敲除PRMT5后抗腫瘤活性增強(qiáng)，腫瘤生長抑制，并且增強(qiáng)抗PD-L1免疫治療療效，表明靶向髓系細(xì)胞中的PRMT5為癌癥免疫治療提供了一種新的方法。

論文第一作者為新華醫(yī)院檢驗(yàn)科的陳詩宇碩士。鄭英霞教授、沈立松教授和曹劍教授任通信作者。鄭英霞教授，研究員，博士生導(dǎo)師，目前擔(dān)任上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院檢驗(yàn)科主任，長期從事炎癥性疾病發(fā)病機(jī)制和免疫調(diào)節(jié)研究。 主持5項國家自然基金課題，及上海市醫(yī)苑新星杰出青年基金項目。以第一或通信作者在nature medicine, nature communications, Journal of Neuroinflammation等期刊發(fā)表論文20余篇。新華醫(yī)院檢驗(yàn)科2010年成為國家臨床重點(diǎn)�？�，2019年成為上海市臨床重點(diǎn)專科，2022年成立上海市實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)研究院智慧醫(yī)學(xué)研究所。目前多項成果已實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化。

參考文獻(xiàn)：

1.Zheng Y, Chen Z, Zhou B, et al. PRMT5 Deficiency Enforces the Transcriptional and Epigenetic Programs of Klrg1(+)CD8(+) Terminal Effector T Cells and Promotes Cancer Development. J Immunol. 2022;208:501-513.

2.Zhou B, Chen N, Chen Z, et al. Prmt5 deficient mouse B cells display RNA processing complexity and slower colorectal tumor progression. Eur J Immunol. 2023;53:e2250226.