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第三篇 臨床檢驗產(chǎn)品
61.定性檢測體外診斷試劑陽性判斷值研究 ，需要考慮哪些因素？
答：結(jié)合 ROC曲線 ，考慮靈敏度、特異性等因素。
62.擬申報注冊的性激素定量檢測試劑在不同人群（不同性別、不同年齡）有不同的參考區(qū)間，但是這屬于已知的生理變化產(chǎn)生的不同參考區(qū)間。針對以上情況，臨床評價時是否可以不進行分層統(tǒng)計？
答：如果該檢測試劑在不同人群中的臨床性能沒有差異 ，不需要分層統(tǒng)計。
63.A公司擬申報的第二類體外診斷試劑委托B公司進行生產(chǎn) ，在產(chǎn)品性能評估試驗階段 ，是否可以選擇不在受托方B公司的實驗室 ，在本公司的兩個實驗室進行？
答：可以 ，沒有強制性規(guī)定 ，提交的注冊資料根據(jù)實際情況編寫即可。
64.某公司研發(fā)的干化學(xué)分析儀與配套試劑計劃同時申報注冊 ，因該試劑項目沒有有證參考物質(zhì)，準(zhǔn)確度指標(biāo)采用回收試驗的方法。請問儀器注冊檢驗時準(zhǔn)確度指標(biāo)檢測該公司用純品配制的樣本 ，計算相對偏差是否可以？
答：建議與試劑盒統(tǒng)一。
65.擬申報的第二類體外診斷試劑屬于《免于臨床試驗體外診斷試劑目錄》的產(chǎn)品，適用樣本類型除血清、血漿、全血外，還有末梢全血（指尖血）。那針對末梢全血（指尖血）這一樣本類型是否需要進行臨床試驗？
答：根據(jù)《免于臨床試驗體外診斷試劑目錄》，預(yù)期用途為患者自測或新生兒檢測相關(guān)的產(chǎn)品，不屬于免于臨床試驗的產(chǎn)品范圍。如該產(chǎn)品無上述情況，可以免于臨床試驗。
66.某公司研發(fā)中的第二類體外診斷試劑（方法學(xué)：熒光免疫層析法） ，免于進行臨床試驗，適用樣本類型為血清 ，血漿 ，全血。在性能研究中已經(jīng)對血清-血漿、血清- 全血樣本一致性進行研究，并證明血清、血漿、全血樣本的檢測結(jié)果具有可比性。臨床評價中，是否需要單獨評估全血樣本？選擇血清樣本做待評價試劑與對比試劑的比對研究是否可行？
答：（ 1）已確定全血與血清樣本有可比性 ，無需再單獨評估全血樣本；
（2）可行，根據(jù)《免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（ 2021年第74號）：“如果待評價試劑包括幾種樣本類型 ，應(yīng)進行樣本適用性研究。對于研究中顯示可比的樣本 ，可僅選擇一種樣本類型進行方法學(xué)比對研究�！�
67.擬申報產(chǎn)品是一個用于尿液檢測的筆型檢測卡 ，實際臨床檢驗時有兩種加樣方式（可以插尿杯，也可以淋尿）。該產(chǎn)品在做注冊檢驗和臨床評價時，是否可以只采用 一種加樣方式 ，還是兩種加樣方式都需要體現(xiàn)？
答：注冊檢驗可以只做一種，臨床評價在檢驗方式不一致時需分別評價，或提供典型性聲明。
68.《體外診斷試劑分類子目錄（ 2013 版）》中糖化血紅蛋白分析用洗脫液屬于蛋白質(zhì)檢測試劑，而《體外診斷試劑分類目錄》（2024年第 58號）中已刪除了糖化洗脫液產(chǎn)品。在新版目錄實施之后 ，糖化血紅蛋白檢測試劑應(yīng)如何進行注冊？
答：糖化血紅蛋白檢測系統(tǒng)包含儀器（糖化分析儀及配套層析柱）、試劑（溶血劑、 洗脫液 A、 B）及校準(zhǔn)品、質(zhì)控品。試劑部分中 ，溶血劑為樣本處理用試劑 ，不參與糖化血紅蛋白的洗脫、分離過程；洗脫液A和洗脫液B離子濃度不同 ，二者需配合使用 梯度混合得到不同離子濃度的溶液，以洗脫結(jié)合能力不同的血紅蛋白，從而得到相應(yīng)的血紅蛋白色譜圖 ，計算出糖化血紅蛋白的百分比。
根據(jù)《體外診斷試劑分類目錄》及《關(guān)于實施〈體外診斷試劑分類目錄〉有關(guān)事項的通告》解讀，“ 四、醫(yī)療器械注冊備案管理有關(guān)政策-（六）其他-一是原已注冊或備案的產(chǎn)品未納入《分類目錄》的 ，注冊人/備案人應(yīng)當(dāng)按照醫(yī)療器械分類界定工作有關(guān)要求申請分類界定，并根據(jù)分類界定結(jié)果依照有關(guān)規(guī)定申請注冊或辦理備案。如糖化血紅蛋白洗脫液，該產(chǎn)品不能單獨實現(xiàn)臨床檢驗用途，且不是通用性樣本處理用試劑 ，因此應(yīng)當(dāng)與配合使用的其他試劑作為一個試劑盒注冊。又如富血小板血漿樣本提取試劑， 其提取的富血小板血漿不用于體外診斷，而是用于軟骨、眼科、創(chuàng)傷等的治療 ，因此不屬于體外診斷試劑的范疇 ，未納入《分類目錄》�！�
糖化血紅蛋白溶血劑為樣本處理用產(chǎn)品，編碼21017，可單獨備案，也可作為糖化血紅蛋白檢測試劑盒的組分；洗脫液A、洗脫液B不能單獨注冊/備案 ，應(yīng)作為糖化血紅蛋白檢測試劑盒的組分 ，進行試劑盒的注冊申報。
69.由于GB4793.9-2013《測量、控制和實驗室用電氣設(shè)備的安全要求 第9部分：實驗室用分析和其他目的自動和半自動設(shè)備的特殊要求》在 2024年4月已經(jīng)廢止，GB/T42125.14-2023《測量、控制和實驗室用電氣設(shè)備的安全要求第14部分：實驗室用分析和其他目的自動和半自動設(shè)備的特殊要求》不適用于體外診斷設(shè)備，擬申報的 一款體外診斷設(shè)備在進行注冊檢驗時 ，是否需要執(zhí)行GB4793.9-2013《測量、控制和實驗室用電氣設(shè)備的安全要求第9部分：實驗室用分析和其他目的自動和半自動設(shè)備的特殊要求》標(biāo)準(zhǔn)？應(yīng)按照哪些標(biāo)準(zhǔn)進行電氣安全檢測？
答：不需要執(zhí)行已作廢標(biāo)準(zhǔn)；臨床檢驗器械電氣安全應(yīng)符合GB 4793.1-2007 《測 量、控制和實驗室用電氣設(shè)備的安全要求第1部分：通用要求》、GB4793.6-2008 《測量、控制和實驗室用電氣設(shè)備的安全要求 第 6 部分：實驗室用材料加熱設(shè)備的特殊要求》（如適用）、YY 0648-2008《測量、控制和實驗室用電氣設(shè)備的安全要求第 2-101 部分：體外診斷(IVD)醫(yī)用設(shè)備的專用要求》及其他適用的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。
70.根據(jù)《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導(dǎo)原則》中“2.國內(nèi)已有同類產(chǎn)品批準(zhǔn)上市的申報產(chǎn)品，可選擇自行建立參考區(qū)間，也可以選擇驗證該產(chǎn)品境外注冊試劑說明書中的參考區(qū)間（進口注冊適用），或其他國內(nèi)已注冊產(chǎn)品參考區(qū)間，但應(yīng)首選注冊申報中臨床試驗或臨床評價中方法學(xué)比對時 ，所選擇的對比試劑的參考區(qū)間進行驗證。如驗證通過，可直接采用經(jīng)驗證的參考區(qū)間；如驗證不通過，應(yīng)建立參考區(qū)間�！保� 在進行定量試劑參考區(qū)間研究的方案制定時 ，是否可以選擇驗證國內(nèi)已注冊同類產(chǎn)品（對照）的參考區(qū)間？
答：采用驗證的方法確定申報試劑參考區(qū)間時，需要滿足以下條件：第一，原始參考區(qū)間的研究應(yīng)系統(tǒng)全面，具有可信性，如已發(fā)布實施的臨床檢測參考區(qū)間標(biāo)準(zhǔn)等;第二， 檢測系統(tǒng)需具有可比性；第三，參考區(qū)間研究的分析前因素需具有可比性，如參考個體的狀態(tài) ，標(biāo)本采集和處理程序等; 第四 ，參考人群的適宜性。原始參考區(qū)間研究所采用的參考人群應(yīng)在人群分布的地理位置、人口統(tǒng)計學(xué)特征等方面與申報試劑預(yù)期適用人群相一致，或包含符合參考區(qū)間建立參考樣本數(shù)量要求的上述參考人群。如不能同時滿足上述條件，申請人需建立自己的參考區(qū)間。
71.血清淀粉樣蛋白 A、糖化血紅蛋白、C 反應(yīng)蛋白、降鈣素原、D二聚體等熒光免疫層析試劑，技術(shù)要求中準(zhǔn)確度這一指標(biāo)，可否采用企業(yè)參考品代替有證參考物質(zhì)進行檢測？
答：通常情況下準(zhǔn)確度檢測方法為檢測有證參考物質(zhì)、方法學(xué)比對及回收試驗 ，申請人需根據(jù)試劑的實際情況，選擇合適的試驗方法。如檢測項目有適用的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，需符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。例：YY/T 1513-2017《 C 反應(yīng)蛋白測定試劑盒》中規(guī)定準(zhǔn)確度可以使用有證參考物質(zhì)或具有溯源性的企業(yè)參考品。
72.擬申報產(chǎn)品體外診斷試劑在遞交注冊資料前 ，欲增加適用機型 ，是否可以在本次申報時和之前的資料同步遞交？
答：可以 ，提交注冊前 ，需完成試劑在新增加機型上的性能驗證。
73.體外診斷試劑產(chǎn)品技術(shù)要求中質(zhì)控品及校準(zhǔn)品的性能指標(biāo)是否需要考慮均一 性？
答：對于單獨注冊的質(zhì)控品或校準(zhǔn)品、包含質(zhì)控品和/或校準(zhǔn)品且能報告具體量值 的體外診斷試劑 ，技術(shù)要求中性能指標(biāo)應(yīng)至少包括質(zhì)控品和/或校準(zhǔn)品的均一性指標(biāo)，其他指標(biāo)可依據(jù)產(chǎn)品具體情況進行設(shè)置。
74.如何選擇體外診斷試劑的參考區(qū)間確定的路徑？
答：根據(jù)《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導(dǎo)原則》，確定體外診斷試劑的參考區(qū)間可通過參考區(qū)間的建立和驗證兩種方式完成。申請人或注冊人應(yīng)根據(jù)申報產(chǎn)品的適用性選擇合適方式研究。所有申報產(chǎn)品均可采用建立的方式確定其參考區(qū)間。具體方法參照指導(dǎo)原則要求。
75.定量檢測體外診斷試劑的精密度試驗設(shè)計 ，是否要對各影響因素進行單獨評估？
答：定量檢測體外診斷試劑的精密度受操作者、測量儀器、測量程序、試劑批次(lot)、 校準(zhǔn)（校準(zhǔn)品批次 ，校準(zhǔn)周期）、運行（ run）、時間、地點、環(huán)境條件等多種因素影響。一般情況下，無需對各個影響因素進行單獨評估，可采用平衡嵌套設(shè)計，將各相關(guān)因素整合在一起設(shè)計精密度試驗，獲得重復(fù)性、實驗室內(nèi)精密度、實驗室間精密度和批間（lot-to-lot）精密度的分析結(jié)果。
76.體外診斷試劑說明書【主要組成成分】項下“需要但未提供的物品”注冊證號/ 備案號/貨號如何填寫？
答：體外診斷試劑說明書【主要組成成分】項下“需要但未提供的物品”應(yīng)列明檢測所需但未包含在本試劑盒中的試劑名稱。如該試劑已取得注冊證號/備案號 ，需注明 “注冊證號/備案號及貨號”；如該試劑正處于注冊/備案階段 ，需注明“貨號及注冊證 號:（留空）/備案號:（留空）” ，并在完成注冊/備案后由注冊人自行添加具體文號。
77.多個單一免臨床試驗體外診斷試劑組合為多項聯(lián)檢產(chǎn)品 ，能否免于進行臨床試驗？
答：首先，根據(jù)《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》，對于聯(lián)檢項目中的被檢物質(zhì)， 應(yīng)對特定適應(yīng)癥有協(xié)同診斷意義，否則不建議進行聯(lián)檢。其次確認產(chǎn)品與免臨床目錄產(chǎn)品的一致性，待檢項目應(yīng)與免臨床目錄檢測靶標(biāo)、產(chǎn)品描述范圍一致且聯(lián)合檢測不擴大產(chǎn)品適用范圍 ，此種情況下多項聯(lián)檢產(chǎn)品可以免于進行臨床試驗。
78.制備企業(yè)參考品是否需要使用臨床樣本？
答：企業(yè)參考品是產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)和質(zhì)量控制的重要工具之一。建議制備企業(yè)參考品時優(yōu)先使用臨床樣本，對于非常罕見的樣本可以考慮使用替代樣本，如病原體培養(yǎng)物或 細胞系等 ，具體應(yīng)符合相關(guān)產(chǎn)品的指導(dǎo)原則。
79.體外診斷試劑穩(wěn)定性研究儲存條件有什么要求？
答：體外診斷試劑穩(wěn)定性是在制造商規(guī)定界限內(nèi)保持其性能特性的能力。在進行試劑穩(wěn)定性研究時 ，應(yīng)充分考慮可能影響試劑性能或效果的變量，考慮環(huán)境因素的變化 ，包括最不利情形（the worst case）。研究過程中試劑應(yīng)儲存在制造商規(guī)定的條件下 ，該條件根據(jù)測試用設(shè)備的能力或產(chǎn)品的預(yù)期儲存條件來設(shè)定，應(yīng)能充分驗證最不利條件下的產(chǎn)品穩(wěn)定性。研究結(jié)果應(yīng)能證明申報產(chǎn)品在聲稱的儲存條件和時間內(nèi)能夠滿足穩(wěn)定性要求。建議申請人在研究資料和穩(wěn)定性聲稱中明確儲存條件的具體范圍，如“2~8℃ 條件下保存”，不建議采用“冷藏”、“冷凍”、“室溫”等不確定字樣描述儲存溫度。
80.體外診斷試劑產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標(biāo)中是否必須納入“穩(wěn)定性”指標(biāo)？
答：依據(jù)《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（國家藥監(jiān)局 2022 年第 8 號通 告）“ 四、性能指標(biāo)要求”中的舉例，“ 醫(yī)療器械貨架有效期”屬于“不建議在技術(shù)要求性能指標(biāo)中規(guī)定的研究性及評價性內(nèi)容”。此建議也適用于體外診斷試劑的產(chǎn)品技術(shù)要求，“穩(wěn)定性”可不納入體外診斷試劑產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標(biāo)中。
81.什么是體外診斷試劑的檢測系統(tǒng)？
答：體外診斷試劑的檢測系統(tǒng)是指由樣本處理用產(chǎn)品、檢測試劑、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品、檢測設(shè)備等構(gòu)成的，可完成樣本從處理到最終結(jié)果報告所有階段的組合。整個檢測系統(tǒng)經(jīng)過充分的安全有效性評價并獲得批準(zhǔn)。
體外診斷試劑在產(chǎn)品注冊過程中，可能未包含完成檢測的所有其他產(chǎn)品，此時需要將配套的產(chǎn)品在說明書中予以明確，確保檢測過程按照所有配套產(chǎn)品組成的檢測系統(tǒng)進行。例如，對于不包括提取試劑的核酸檢測試劑，在性能評估和臨床評價過程中，均需采用說明書聲稱的配套提取試劑。
82.采用酶聯(lián)免疫法的試劑盒 ，反應(yīng)模式是否可由“兩步法”變?yōu)椤耙徊椒ā保?/span>
答：酶聯(lián)免疫檢驗方法根據(jù)反應(yīng)模式分為“一步法”和“兩步法”�！耙徊椒ā笔菍⒋郎y樣本和酶標(biāo)記抗體同時加入到反應(yīng)孔中進行反應(yīng)，“兩步法”則是先將樣本加入到反應(yīng)孔中，待該步驟反應(yīng)結(jié)束后再加入酶標(biāo)記抗體。兩種方法的實驗步驟不同，前者縮短了反應(yīng)時間 ，但可能導(dǎo)致產(chǎn)品性能降低。所以，不建議通過變更注冊將“兩步法” 變?yōu)椤耙徊椒ā薄?/span>
83.體外診斷試劑樣本穩(wěn)定性研究用樣本應(yīng)當(dāng)重點考慮的因素是什么？
答：應(yīng)重點考慮樣本濃度的選擇 ，至少包含陰性樣本、弱陽性樣本和中/強陽性樣本 ，以考察不同濃度樣本的穩(wěn)定性及對檢測是否產(chǎn)生影響。
84.體外診斷試劑的分析性能評估中要求使用不同來源的樣本進行研究 ，如何理解 “不同來源”？
答：為了考察體外診斷試劑的分析性能，通常要求選擇不同時間、不同地點、具有不同代表性（例如年齡、性別、人種、其他情況等）的適用人群樣本進行檢測能力的評價，即選擇“不同來源”的樣本進行評價。代表性樣本的選擇應(yīng)根據(jù)該產(chǎn)品本身的特點和臨床預(yù)期用途等因素進行確定。
85.體外診斷試劑說明書【產(chǎn)品性能指標(biāo)】中需要說明什么內(nèi)容？
答：體外診斷試劑說明書【產(chǎn)品性能指標(biāo)】中需要說明產(chǎn)品的全部分析性能評估和臨床試驗結(jié)果。對免于進行臨床試驗的體外診斷試劑 ，需說明其臨床評價的結(jié)果。
86.免于進行臨床試驗的體外診斷試劑是否需要完成注冊檢驗才可以開展臨床評價？
答：免于進行臨床試驗的體外診斷試劑無需在完成注冊檢驗之后再開始進行臨床評價 ，但產(chǎn)品必須完全定型后 ，方可開展臨床評價。
87.由于不同場景的用戶對試劑盒的組份需求有差異 ，因此 ，根據(jù)用戶的場景選擇是否配備采便紙、檢測流程卡和生物安全袋，是否可以通過內(nèi)部體系管理進行質(zhì)量控制，做到兩種使用場景組裝區(qū)分 ，還是是否必須進行變更申請進行上述調(diào)整？
答：按照《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》第一百一十四條要求，主要組成成分中載明的獨立試劑組分可單獨銷售，根據(jù)此問題描述，原則上可進行內(nèi)部質(zhì)量體系管 理控制。
88.定性體外診斷試劑陽性判斷值變化時是否需要提交檢驗報告？
答：需要。定性檢測試劑陽性判斷值發(fā)生變化時可能導(dǎo)致樣本的檢測結(jié)果發(fā)生改變，無論產(chǎn)品技術(shù)要求中的性能指標(biāo)及檢驗方法是否發(fā)生變化均應(yīng)提交檢驗報告，可為委托檢驗報告或自檢報告。
89.體外診斷試劑注冊變更時 ，什么情況下需要提交產(chǎn)品檢驗報告？
答：體外診斷試劑注冊變更時，如涉及產(chǎn)品技術(shù)要求變化，如性能指標(biāo)、檢驗方法、企業(yè)參考品、國家參考品變化，應(yīng)提交針對產(chǎn)品技術(shù)要求變化部分的檢驗報告�？梢詾樽詸z報告或委托檢驗報告。一般情況下，產(chǎn)品技術(shù)要求不發(fā)生變化的，無需提交檢驗報告，但當(dāng)產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)體系、陽性判斷值等可能影響檢驗方法、結(jié)果判斷的實際變化時， 應(yīng)重新考慮檢驗用產(chǎn)品規(guī)格的代表性 ，必要時提交新的檢驗報告。
90.已上市體外診斷設(shè)備僅變更生產(chǎn)地址 ，是否需要提交分析性能評估資料？
答：當(dāng)申報產(chǎn)品同時滿足以下條件時，也可采用驗證原始參考區(qū)間的方法確定其參 考區(qū)間：第一，原始參考區(qū)間的研究應(yīng)系統(tǒng)全面，具有可信性，如已發(fā)布實施的臨床檢 測參考區(qū)間標(biāo)準(zhǔn)等；第二，檢測系統(tǒng)需具有可比性；第三，參考區(qū)間研究的分析前因素 需具有可比性，如參考個體的狀態(tài)，標(biāo)本采集和處理程序等；第四，參考人群具有適宜性，即原始參考區(qū)間研究所采用的參考人群應(yīng)在人群分布的地理位置、人口統(tǒng)計學(xué)特征等方面與申報試劑預(yù)期適用人群相一致，或包含符合參考區(qū)間建立參考樣本數(shù)量要求的 上述參考人群�？紤]到國內(nèi)業(yè)界公認參考區(qū)間如衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中明確的參考區(qū)間，其建立時均采用了廣泛適宜的參考人群、規(guī)范的分析前因素等，因此申報產(chǎn)品在選擇該參考 區(qū)間進行驗證前 ，可不再考慮第三和第四條。
91.體外診斷試劑增加適用機型的變更注冊中 ，如在新增機型上試劑或樣本的加樣量發(fā)生變化 ，是否需要提交臨床評價資料？
答：體外診斷試劑在組成成分、生產(chǎn)工藝和預(yù)期用途無變化的情況下 ，申請增加適用機型，如在新增機型上試劑和樣本加樣量均無變化或雖有變化，但最終反應(yīng)體系中試劑、樣本加樣量比例不變時，一般無需提交相關(guān)的臨床評價資料；如在新增機型上最終 反應(yīng)體系的試劑、樣本的加樣量比例發(fā)生變化，則變更注冊時應(yīng)針對此項變化內(nèi)容同時 提交相應(yīng)的臨床評價資料。
92.體外診斷試劑增加新的適用儀器 ，在產(chǎn)品變更情況描述中應(yīng)注重描述什么內(nèi) 容？
答：體外診斷試劑增加配套使用的儀器，應(yīng)著重描述擬新增儀器與已批準(zhǔn)儀器的相同點和不同點，包括儀器的注冊信息、結(jié)構(gòu)組成、儀器本身的性能、模塊以及反應(yīng)程序設(shè)置參數(shù)和反應(yīng)體系。為直觀形象地展示異同，建議采用文字結(jié)合圖示的方式進行描述。
93.體外診斷試劑性能指標(biāo)發(fā)生變化時 ，注冊人應(yīng)如何提交變更聲明？
答：當(dāng)注冊人申請變更產(chǎn)品性能指標(biāo)時，在變更聲明中需明確產(chǎn)品性能指標(biāo)發(fā)生變化的原因及目的，詳細描述產(chǎn)品的具體變化，并分析其對產(chǎn)品性能的影響。如注冊人聲稱產(chǎn)品未發(fā)生變化，需從產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)角度詳細說明產(chǎn)品未發(fā)生變化但是性能指標(biāo)發(fā)生 變化的原因 ，并需提供支持性資料。
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