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持續(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)在原有成人適用范圍的基礎(chǔ)上新增申報兒童的適用范圍，如何進行臨床評價？

持續(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)（Continuous Glucose Monitoring System，CGMS）目前批準適用范圍一般為“產(chǎn)品用于糖尿病成年患者（≥18歲）的組織間液葡萄糖水平的連續(xù)或定期監(jiān)測。產(chǎn)品可提供并存儲連續(xù)葡萄糖值，供用戶跟蹤葡萄糖濃度變化的趨勢，如葡萄糖水平低于或高于預設(shè)值，產(chǎn)品可發(fā)出提醒。產(chǎn)品測量結(jié)果不作為決定和調(diào)整糖尿病患者治療方案的依據(jù)�！眹�際兒童和青少年糖尿病學會（ISPAD）發(fā)布的《2022 ISPAD臨床實踐指南：兒童、青少年和年輕糖尿病患者的血糖目標和血糖監(jiān)測》中推薦將兒童、青少年及25歲以下年輕患者納入持續(xù)葡萄糖監(jiān)測（CGM）控制目標。已上市用于成人的持續(xù)葡萄糖檢測系統(tǒng)擬增加2-17歲兒童適用范圍時，在已有成人適用范圍批準的基礎(chǔ)上，需通過臨床試驗路徑進行臨床評價。

2-17歲兒童可分為2-5歲、6-17歲2個年齡組。其中，6-17歲年齡組入組樣本量應(yīng)保持與成人臨床試驗要求一致，以靜脈血糖值（使用EKF血糖檢測儀或Yellow Spring Instrument（YSI）的檢測結(jié)果）為對照，至少應(yīng)入組60例提供1200個測量點。2-5歲年齡組兒童如考慮倫理學因素可采用指尖血測量血糖值作為對照，應(yīng)入組一定樣本量的受試者以保證主要評價指標滿足要求。

臨床試驗可采用多中心的自身對照設(shè)計，主要評價指標包括：1.與參考值的20/20%的一致性，通過一致率表示；2.測量點落在Clarke誤差柵格分析A+B區(qū)的比例；3.測量點落在Consensus誤差柵格分析A+B區(qū)的比例；4.平均絕對相對誤差值（MARD%）。

2-5歲、6-17歲各年齡組臨床試驗結(jié)果要求上述四項主要評價指標均應(yīng)同時達到表1所列標準，方能認為產(chǎn)品性能符合臨床應(yīng)用需要，即按照共同主要終點設(shè)置。上述四項主要評價指標中有任何一項或多項未達到所列出的評價標準要求，則不認可產(chǎn)品性能。需注意的是，MARD%評價需先計算每位受試者水平的結(jié)果，而不能像其他指標直接計算所有測量點水平的匯總結(jié)果。

表1主要評價指標對應(yīng)的評價標準及原則

*評價95%置信區(qū)間的上限，其余指標評價下限。

上述關(guān)于持續(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)臨床試驗設(shè)計的要求，僅針對傳統(tǒng)持續(xù)葡萄糖檢測系統(tǒng)，即產(chǎn)品用于糖尿病患者的組織間液葡萄糖水平的連續(xù)或定期監(jiān)測，測量結(jié)果不作為決定和調(diào)整糖尿病患者治療方案的依據(jù)。

病原體抗體定性檢測試劑應(yīng)如何理解產(chǎn)品檢出限濃度？

根據(jù)《定性檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導原則》，建議申請人采用對已知分析物濃度的樣本進行系列稀釋后重復檢測的方法，確定申報試劑的檢出限（一般為95%陽性檢出率），并在該檢測限濃度水平對常見分析物型別進行驗證。

上文中“檢出限”或“檢測限濃度水平”，指經(jīng)其他可靠方法或可給出量值的試劑（如定量試劑、可給出連續(xù)量值信號的其他定性試劑）確定的具體數(shù)值，以考察申報試劑的檢出能力和可復現(xiàn)性。

進口體外診斷試劑提交變更注冊時，如何提交原產(chǎn)國說明書？

如涉及到說明書變更，應(yīng)提交變更前后的原文說明書，即原產(chǎn)國上市說明書。不應(yīng)僅提交變更前后中文說明書的英文翻譯件或公證版的中文說明書。

體外診斷試劑穩(wěn)定性評價常見問題探討

體外診斷試劑穩(wěn)定性是指體外診斷醫(yī)療器械在制造商規(guī)定界限內(nèi)保持其性能特性的能力，反映了產(chǎn)品能夠隨著時間的推移保持一致的性能特征。穩(wěn)定性研究一般包括實時穩(wěn)定性、使用穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性，是貫穿于整個試劑研發(fā)、上市前評價及上市后監(jiān)測的重要內(nèi)容，是產(chǎn)品有效期設(shè)計的依據(jù)。

體外診斷試劑在儲存、運輸及整個使用過程中，各種影響因素如溫度、濕度、光照、反復凍融、開瓶、振動等均可能對產(chǎn)品穩(wěn)定性造成影響。穩(wěn)定性研究周期一般較長（6至24個月），在研究設(shè)計之初充分考慮產(chǎn)品自身特性、對研究條件進行優(yōu)化設(shè)計可避免時間浪費、降低企業(yè)研發(fā)成本。

體外診斷書以及穩(wěn)定性研究中常見問題如下：

1.儲存條件未包含最差條件

部分企業(yè)設(shè)置的溫度條件跨度較大，但未進行最差條件的驗證。如生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)明確聲稱溫度的具體范圍如10-30℃，研究過程應(yīng)包含30℃下的長期研究。

2.研究時間不足

出于節(jié)約成本的考量或設(shè)計問題，部分企業(yè)存在未在T0（開始點）進行研究、中間時間點過少、未涵蓋聲稱有效期后時間點等問題。應(yīng)注意開始時間點應(yīng)盡量接近產(chǎn)品生產(chǎn)時間，保留基礎(chǔ)數(shù)據(jù)以利于與后續(xù)研究結(jié)果的比對；增加中間時間點的設(shè)置，收集更多的數(shù)據(jù)點有利于更早識別數(shù)據(jù)漂移；涵蓋預期聲明后合理時間，為不確定性預留空間。

3.研究結(jié)果不明確

研究結(jié)果的不明確源于接受標準的設(shè)置模糊，如精密度參考品未明確CV要求、質(zhì)控品未設(shè)置數(shù)據(jù)偏倚的可接受水平而以“在靶值范圍內(nèi)”作為接受標準�；�于原始檢測數(shù)值和明確的可接受標準，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)明確數(shù)據(jù)處理過程，可以表格、圖示等形式展示產(chǎn)品的質(zhì)量變化趨勢，根據(jù)結(jié)果分析確定有效期聲稱。

定性體外診斷試劑陽性判斷值變化時是否需要提交檢驗報告？

需要。定性檢測試劑陽性判斷值發(fā)生變化時可能導致樣本的檢測結(jié)果發(fā)生改變，無論產(chǎn)品技術(shù)要求中的性能指標及檢驗方法是否發(fā)生變化均應(yīng)提交檢驗報告，可為委托檢驗報告或自檢報告。

體外診斷試劑產(chǎn)品技術(shù)要求中質(zhì)控品及校準品的性能指標是否需要考慮均一性？

對于單獨注冊的質(zhì)控品或校準品、包含質(zhì)控品和/或校準品且能報告具體量值的體外診斷試劑，技術(shù)要求中性能指標應(yīng)至少包括質(zhì)控品和/或校準品的均一性指標，其他指標可依據(jù)產(chǎn)品具體情況進行設(shè)置。

已上市體外診斷設(shè)備僅變更生產(chǎn)地址，是否需要提交分析性能評估資料？

國產(chǎn)醫(yī)療器械生產(chǎn)地址變更的，注冊人應(yīng)當在獲得相應(yīng)的生產(chǎn)許可后辦理變更備案。進口醫(yī)療器械的生產(chǎn)地址發(fā)生變更的，需要辦理變更注冊，提交新的企業(yè)資格證明文件，不需提交分析性能評估資料。

如何選擇體外診斷試劑的參考區(qū)間確定的路徑？

根據(jù)《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導原則》，確定體外診斷試劑的參考區(qū)間可通過參考區(qū)間的建立和驗證兩種方式完成。申請人或注冊人應(yīng)根據(jù)申報產(chǎn)品的適用性選擇合適方式研究。所有申報產(chǎn)品均可采用建立的方式確定其參考區(qū)間。具體方法參照指導原則要求。

當申報產(chǎn)品同時滿足以下條件時，也可采用驗證原始參考區(qū)間的方法確定其參考區(qū)間：第一，原始參考區(qū)間的研究應(yīng)系統(tǒng)全面，具有可信性，如已發(fā)布實施的臨床檢測參考區(qū)間標準等；第二，檢測系統(tǒng)需具有可比性；第三，參考區(qū)間研究的分析前因素需具有可比性，如參考個體的狀態(tài)，標本采集和處理程序等；第四，參考人群具有適宜性，即原始參考區(qū)間研究所采用的參考人群應(yīng)在人群分布的地理位置、人口統(tǒng)計學特征等方面與申報試劑預期適用人群相一致，或包含符合參考區(qū)間建立參考樣本數(shù)量要求的上述參考人群。考慮到國內(nèi)業(yè)界公認參考區(qū)間如衛(wèi)生行業(yè)標準中明確的參考區(qū)間，其建立時均采用了廣泛適宜的參考人群、規(guī)范的分析前因素等，因此申報產(chǎn)品在選擇該參考區(qū)間進行驗證前，可不再考慮第三和第四條。

對于質(zhì)控品穩(wěn)定性研究，是否需要在穩(wěn)定性研究進行均勻性評價？

質(zhì)控品穩(wěn)定性主要考察質(zhì)控品量值隨時間變化的趨勢，一般情況下無需進行均勻性評價。

體外診斷試劑注冊變更時，什么情況下需要提交產(chǎn)品檢驗報告？

體外診斷試劑注冊變更時，如涉及產(chǎn)品技術(shù)要求變化，如性能指標、檢驗方法、企業(yè)參考品、國家參考品變化，應(yīng)提交針對產(chǎn)品技術(shù)要求變化部分的檢驗報告�？梢詾樽詸z報告或委托檢驗報告。一般情況下，產(chǎn)品技術(shù)要求不發(fā)生變化的，無需提交檢驗報告，但當產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)體系、陽性判斷值等可能影響檢驗方法、結(jié)果判斷的實際變化時，應(yīng)重新考慮檢驗用產(chǎn)品規(guī)格的代表性，必要時提交新的檢驗報告。

進口體外診斷試劑是否要按照國內(nèi)說明書編寫指導原則提交中文說明書？

是的。在中國進行注冊的體外診斷試劑均應(yīng)按照《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》要求編制中文說明書。對于原產(chǎn)國說明書較為簡單，缺少相應(yīng)內(nèi)容的情況，應(yīng)根據(jù)上市文件、研究資料、中國境內(nèi)臨床試驗等內(nèi)容，完善中文說明書。

臨床試驗的比對研究，是否可以只選擇1種比對方法，如金標準培養(yǎng)法與對比試劑選擇其中1種？

對比方法的選擇需要結(jié)合申報產(chǎn)品的具體情況確定。

例如病原體相關(guān)標志物檢測用于病原體感染輔助診斷的產(chǎn)品：

如果有已上市同類產(chǎn)品，可以選擇與已上市同類產(chǎn)品進行對比試驗；如為全新產(chǎn)品、尚無同類產(chǎn)品上市的情形，一般需分別與檢測性能具有較好可比性的實驗室參考方法和病原體分離培養(yǎng)鑒定方法進行比較研究，需要時還應(yīng)與目標疾病的臨床診斷結(jié)論進行比較研究。如有相關(guān)指導原則應(yīng)參照指導原則的要求執(zhí)行。