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摘 要

實驗室自制試劑（laboratory-developed test，LDT）是指由實驗室內(nèi)部開發(fā)使用、不需要經(jīng)過商業(yè)注冊的體外診斷試劑（in vitro diagnostic medical devices，IVDs）。自制試劑涉及技術(shù)廣泛，如高通量測序技術(shù)、質(zhì)譜技術(shù)、流式細胞分析技術(shù)等，能夠結(jié)合基因組學、轉(zhuǎn)錄組學、蛋白質(zhì)組學、代謝組學等多種組學技術(shù)，成為研究遺傳病生理病理機制的重要技術(shù)方法。中日友好醫(yī)院被指定為我國10 家自行研制使用體外診斷試劑的試點醫(yī)療機構(gòu)之一，率先開展多組學自制試劑實驗室建設。本文對醫(yī)療機構(gòu)建設多組學自制試劑實驗室的必要性、建設實踐和運行風險等進行闡述。

關鍵詞：醫(yī)療機構(gòu)；多組學；實驗室自制試劑；體外診斷試劑；監(jiān)管

醫(yī)療機構(gòu)建立多組學自制試劑實驗室的必要性

1、自制試劑的定義

國際上，一般使用美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對于自制試劑的定義：醫(yī)學檢驗實驗室自行研發(fā)、驗證和使用的檢測方法，僅在研發(fā)實驗室內(nèi)部使用，不作為商品出售的IVDs[2]。歐美等國家和地區(qū)的實驗室檢測通常同時使用CE-IVDs、科研試劑（research use only，RUO）和實驗室內(nèi)部試劑（in-house IVDs，IH-IVDs）。一般認為IH-IVDs 等同于實驗室自制試劑，但是也有部分國家和地區(qū)將實驗過程中對CE-IVDs 進行重大改變或?qū)�RUO 應用于臨床檢測歸屬于自制試劑范疇[2-3]。

2、國內(nèi)外自制試劑開展情況

國內(nèi)外自制試劑的開展情況不一致。調(diào)查顯示，歐盟95% 的實驗室檢測通過CE-IVDs 完成,剩余部分則需要通過自制試劑完成[4]。在美國，從臨床實驗室出現(xiàn)伊始，自制試劑就開始應用[1]。據(jù)統(tǒng)計，美國LabCorp 檢測機構(gòu)開展的自制試劑項目達5000 多項[5]，形成了FDA 與醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務中心（CMS）的“放”和“管”監(jiān)管體系[6]。歐洲和日本的實驗室也開展了自制試劑項目，但是沒有明確的監(jiān)管定義和與此相關聯(lián)的醫(yī)療費用支付報銷制度。其中，日本大約有40個自制試劑的檢測費用可以由醫(yī)保支付[7] ；德國SYNLAB 檢測機構(gòu)開展的自制試劑項目多達5000 多項[5]。

我國在2021年之前，由于支持自制試劑發(fā)展的相關政策尚未出臺，該領域相較于歐美等國家和地區(qū)起步較晚。文獻統(tǒng)計顯示， 我國三級甲等醫(yī)院開展的自制試劑項目在500項左右，無論是數(shù)量還是種類都與歐美等國家和地區(qū)相距甚遠，且大多僅用于臨床研究，無法滿足臨床診療日趨增長的個體化與精準化需求[5,7]。

3、自制試劑監(jiān)管

在美國，只有通過美國《臨床實驗室改進修正案》（Clinical Laboratory Improvement Amendments，CLIA）認證的實驗室才可以進行自制試劑檢測，并且這些實驗室必須擁有符合標準的質(zhì)量保障體系、設備設施并配備相應資質(zhì)的人員等。CMS負責監(jiān)管自制試劑業(yè)務，并制定了臨床實驗室人員專業(yè)性、質(zhì)控能力、產(chǎn)品驗證和實驗記錄等方面的相關標準。然而，在當前的標準下，自制試劑的準確性沒有得到充分監(jiān)督，這可能會導致巨大的安全隱患，特別是對于高風險的檢測，其結(jié)果的準確性將影響臨床決策，甚至可能危及患者安全。因此，需要加強自制試劑監(jiān)管框架，從而確保臨床檢測安全有效進行。自2020年起，美國《驗證準確的前沿體外臨床檢測發(fā)展法案》（Verifying Accurate Leading-edge IVCT Development Act，VALID）多次被提案至美國國會，旨在授予FDA審查和批準體外臨床檢測的權(quán)力，但均被否決。2023年9月，美國FDA發(fā)布的監(jiān)管新規(guī)征求意見稿指出，即便檢測試劑是實驗室生產(chǎn)的，也將被按照IVDs 進行監(jiān)管。此外，F(xiàn)DA 計劃逐步取消對自制試劑項目的寬限，對其采用與其他IVDs相同的監(jiān)管方案。由此可見，對于自制試劑項目的開展，尤其是高風險項目，需要更加嚴格的監(jiān)管措施，以保證患者安全。目前，我國自制試劑仍處于起步階段，相關監(jiān)管措施還在探索中。

4、醫(yī)療機構(gòu)建設多組學自制試劑實驗室的必要性和可行性

自制試劑作為沒有注冊許可的IVDs有著非常重要的臨床意義。在美國，以下情況迫使一些醫(yī)學中心或臨床實驗室通過自制試劑來應對臨床緊急需求[4] ：臨床有緊急需求的檢測項目，但是市場上沒有經(jīng)過FDA 批準的CE-IVDs ；某些專業(yè)檢測項目的市場份額太小，無法吸引商業(yè)參與；罕見病或孤兒病的檢測由于相關試劑開發(fā)費用過于昂貴，只能依靠RUO ；經(jīng)濟效益有限的CE-IVDs 從市場上消失等。自制試劑主要集中在傳染病檢測、腫瘤學檢測、人類基因檢測、毒物和微量元素分析、罕見病或孤兒病檢測等領域。

利用單一組學技術(shù)不能完全解讀人類疾病的復雜性，基因組學、轉(zhuǎn)錄組學、蛋白質(zhì)組學、代謝組學等多種組學數(shù)據(jù)相結(jié)合的多組學技術(shù)已成為一種應用日益廣泛的用于理解遺傳病生理病理機制的技術(shù)方法[8]。自制試劑覆蓋范圍很廣，通常應用高通量測序技術(shù)、質(zhì)譜技術(shù)、流式細胞分析等，對遺傳性或獲得性疾病相關基因型和表型、基因突變進行檢測，用來評估高風險疾病和相對常見疾病[9]。在醫(yī)療機構(gòu)建設多組學自制試劑實驗室，不僅有助于彌補CE-IVDs不足的困境，滿足精準醫(yī)學診療需求，還能通過多維組學技術(shù)組合對患者進行綜合分析[10]，從而更透徹地了解疾病病因，如分析更多的基因組，尋找和評估更佳的生物標記物和藥物作用靶點，開發(fā)新的分子診斷工具，加快新療法的應用，以及建立可靠的臨床前實驗模型，協(xié)助選擇更為有利的精準治療方式[11]。試點醫(yī)療機構(gòu)具備完善的檢驗檢測平臺、專業(yè)的技術(shù)人員、完備的診療科目、高水平執(zhí)業(yè)醫(yī)生以及齊備的研究中心或科研職能部門，能夠滿足自制試劑從實驗室檢測到臨床應用以及科研轉(zhuǎn)化的全鏈條需求，推動多組學數(shù)據(jù)整合。

醫(yī)療機構(gòu)多組學自制試劑實驗室的建設實踐

1、組織結(jié)構(gòu)

1.1 成立專項工作組

1.2 建立自制試劑中心

自制試劑中心設立有檢測部、質(zhì)控部、科研與大數(shù)據(jù)部。檢測部下設準入委員會和5個檢測組（感染性疾病檢測組、個體化精準用藥檢測組、腫瘤液態(tài)活檢檢測組、質(zhì)譜檢測組、分子病理檢測組），負責項目準入和臨床檢測工作。質(zhì)控部下設質(zhì)控專家組，負責監(jiān)督和指導室內(nèi)質(zhì)控、室間質(zhì)評和實驗室間比對工作，同時負責項目退出�？蒲信c大數(shù)據(jù)部下設生信團隊和倫理委員會，負責生信分析、項目倫理審核和科研轉(zhuǎn)化。

2、實驗室和信息系統(tǒng)設計

2.1 實驗室設計

依據(jù)《臨床分子病理實驗室二代基因測序檢測專家共識》[12]相關要求，建設一個多組學的自制試劑實驗室。實驗室分區(qū)包括：試劑儲存區(qū)、樣本前處理區(qū)、試劑準備區(qū)、樣本制備和提取區(qū)、文庫制備區(qū)、雜交捕獲區(qū)、多重PCR區(qū)域( 第一擴增區(qū))、文庫擴增區(qū)、文庫檢測與質(zhì)控區(qū)( 第二擴增區(qū))、測序區(qū)、數(shù)據(jù)存儲區(qū)。實驗室不同組學實驗平臺依據(jù)檢測樣本和方法的差異進行有機整合，在前處理和建庫時嚴格區(qū)分微生物樣本、血液樣本與組織樣本；將測序?qū)嶒炇�、基因芯片掃描室和質(zhì)譜室分區(qū)設置；將數(shù)據(jù)存儲和生信分析設在清潔區(qū)域。

2.2 信息系統(tǒng)設計

多組學自制試劑實驗室作為新型實驗室業(yè)務建設，其信息系統(tǒng)包括檢測系統(tǒng)和生信系統(tǒng)。檢測系統(tǒng)用于保證信息流的暢通，并且與院內(nèi)現(xiàn)有系統(tǒng)高度集成，覆蓋醫(yī)囑申請、條碼打印、標本送檢、標本簽收、標本檢測、測序平臺對接、報告審核、結(jié)果查看和報告打印等環(huán)節(jié)。生信系統(tǒng)是基于測序數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)分析平臺，能夠幫助自制試劑實驗室高效存儲、管理和分析大量測序數(shù)據(jù)，從而提高實驗室的研究效率和科研成果產(chǎn)出速度。

3、試劑制備和科研轉(zhuǎn)化

自制試劑內(nèi)部研發(fā)完成后，可以在醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)部的生產(chǎn)車間進行制備，也可以委托具備條件的生產(chǎn)廠家進行制備。由于試劑制備車間有嚴格的分區(qū)管理和潔凈度要求，醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)部一般很難達到相關要求，通常以委托制備的方式進行。具體而言，醫(yī)療機構(gòu)與有資質(zhì)的生產(chǎn)廠家簽訂委托生產(chǎn)協(xié)議，并形成自制試劑委托生產(chǎn)管理制度，制定相關程序文件對委托制備廠家進行質(zhì)量控制。試劑委托制備廠家資質(zhì)審核和生產(chǎn)環(huán)節(jié)受藥品監(jiān)管部門的監(jiān)督和管理。自制試劑中心的科研轉(zhuǎn)化主要集中在將自制試劑轉(zhuǎn)化為CE-IVDs，因此在項目準入時，自制試劑中心的科研與大數(shù)據(jù)部和醫(yī)院的科技中心提前介入，協(xié)同完成學術(shù)和倫理審核，推進成果轉(zhuǎn)化。

4、項目管理

4.1 項目準入

自制試劑中心的準入委員會負責新項目的準入評價，準入委員會由檢驗專家和臨床專家組成。對于準入項目，由檢測組提供項目的臨床前確認文件，準入委員會依據(jù)項目的安全性、有效性、準確性和臨床必要性等進行準入前評價[11]，尤其要考慮項目的臨床價值與臨床可用性。獲得實驗室內(nèi)部準入許可的項目通過學術(shù)委員會、倫理委員會和醫(yī)療委員會審批后，被呈報至上級藥品監(jiān)管部門備案審批。

檢測組嚴格按照樣本處理、文庫建立、上機測序、測序產(chǎn)物分析等相關流程開展檢測工作，嚴格進行室內(nèi)質(zhì)控，以保障檢測質(zhì)量。自制試劑中心質(zhì)控部指導室內(nèi)質(zhì)控、室間質(zhì)評和實驗室間比對。鑒于自制試劑的特殊性，大部分項目很難進行室間質(zhì)評，可以通過比對不同實驗室之間的相同項目積累項目質(zhì)控經(jīng)驗。

自制試劑項目開展的主要目的是解決緊急的臨床問題，在臨床應用過程中，可能出現(xiàn)安全性、準確性和有效性方面的問題。此時，由自制試劑中心質(zhì)控專家組負責項目退出。出現(xiàn)以下情況之一的項目應退出：自制試劑被成功轉(zhuǎn)化為CE-IVDs， 可以在不同實驗室間推廣使用；出現(xiàn)確定的質(zhì)量問題等。此外，實驗室間比對出現(xiàn)數(shù)據(jù)偏差的項目由質(zhì)控專家進行分析。

對醫(yī)療機構(gòu)多組學自制試劑實驗室建設的建議與思考

1、實驗室污染風險管控方案

多組學自制試劑實驗室將微生物樣本、血液樣本和組織樣本放在同一個實驗室平臺，進行第二代測序、病原微生物宏基因組測序、基因芯片掃描和質(zhì)譜檢測等復雜操作。在操作過程中，需要經(jīng)過樣本制備、提取、擴增、建庫和測序等相關環(huán)節(jié)，容易出現(xiàn)樣本間相互污染的情況。因此在實驗室設計過程中，前處理和建庫時微生物樣本、血液樣本與組織樣本應嚴格分開；測序?qū)嶒炇�、基因芯片掃描室和質(zhì)譜室應分區(qū)設置；操作過程應嚴格按照單一動線走向；實驗室內(nèi)應安裝紫外線燈、水浴箱等去污滅活設備。

2、項目風險管控方案

自制試劑為實驗室自行研發(fā)、內(nèi)部使用、自行制備或需要委托制備的試劑，在使用、知識產(chǎn)權(quán)保護等方面存在一定的風險。開展自制試劑項目的醫(yī)療機構(gòu)需要制定嚴格的項目準入、自制試劑制備、實驗室質(zhì)控、項目退出和知識產(chǎn)權(quán)保護相關管理制度。自制試劑中心內(nèi)部設準入委員會、質(zhì)控專家組和倫理委員會等進行項目審核和風險排查；醫(yī)療機構(gòu)通過學術(shù)委員會、醫(yī)學工程處和科技中心指導自制試劑委托生產(chǎn)和科研轉(zhuǎn)化。藥品監(jiān)管部門對相關項目進行備案審批，對自制試劑生產(chǎn)環(huán)節(jié)進行監(jiān)管；衛(wèi)生行政部門對實驗室資質(zhì)進行審核，并對檢測環(huán)節(jié)進行監(jiān)管。

3、信息風險管控方案

人類基因信息受法律保護，實驗室測序信息只能控制在實驗室內(nèi)部。因此，在搭建實驗室信息平臺時，應當高度重視信息保護，只能使用院內(nèi)系統(tǒng)。對于生信分析，在實驗室建設前期，可能會使用其他公司的數(shù)據(jù)庫，處理數(shù)據(jù)庫信息時必須嚴格使用單機版系統(tǒng)。

自制試劑的產(chǎn)生是為了解決緊急醫(yī)療需求和注冊試劑不匹配的矛盾，對于醫(yī)學的進步和發(fā)展有非常重要的意義。自制試劑的發(fā)展和多組學技術(shù)的廣泛應用，在為精準醫(yī)學帶來發(fā)展機遇的同時也帶來了風險和挑戰(zhàn)。我國自制試劑發(fā)展相對滯后，2021 年實施的新修訂《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》允許符合條件的醫(yī)療機構(gòu)開展自制試劑后，如何在發(fā)展自制試劑的同時有效防控風險是監(jiān)管部門關注的重點。國家藥品監(jiān)督管理局會同國家衛(wèi)生健康委員會將中日友好醫(yī)院等10家高水平醫(yī)療機構(gòu)定為試點單位，以期提供“先行先試”經(jīng)驗。目前，中日友好醫(yī)院已完成組織管理架構(gòu)、實驗室建設、信息系統(tǒng)建設、院內(nèi)項目管理制度等前期試點工作。由于項目備案審批尚未完成，醫(yī)院研發(fā)項目尚未投入臨床運行，以上經(jīng)驗僅供其他醫(yī)療機構(gòu)在自制試劑實驗室建設初期借鑒。