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作者：周杰 教授

大連市友誼醫(yī)院 檢驗(yàn)科主任   

肝癌是世界上最常見且惡性程度最高的腫瘤之一，每年新增病例約854,000人，是全球第六大最常見癌癥；每年死亡810,000人，是全球第四大癌癥相關(guān)死亡原因。肝癌發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，在70歲時(shí)達(dá)到峰值，在中國(guó)和非洲黑人人群中，發(fā)病率到達(dá)峰值的平均年齡更低，針對(duì)高危人群的肝癌早篩，對(duì)提高臨床治愈率和生存時(shí)間具有重要意義1-2。

一、肝癌流行病學(xué)及血清標(biāo)志物應(yīng)用

肝細(xì)胞癌（HCC）是肝臟的原發(fā)性惡性腫瘤，是原發(fā)性肝癌的最常見形式（90％），占所有癌癥的7％。95％以上的HCC在慢性肝病的背景下發(fā)展，80％-90％的HCC來(lái)自潛在的肝硬化，三分之一的肝硬化患者會(huì)以每年1–8％的速度發(fā)展成HCC。慢性肝損傷和肝臟炎癥會(huì)導(dǎo)致肝硬化的形成，其中乙型肝炎和丙型肝炎占肝硬化50%以上，酒精性肝�。ˋLD）占肝硬化的30%以上，肥胖和糖尿病患者的HCC風(fēng)險(xiǎn)比一般人群高1.5–2倍，它們通過(guò)導(dǎo)致肝臟炎性病變、瘢痕組織的形成，進(jìn)一步發(fā)展出現(xiàn)肝纖維化和肝硬化等情況1-5。

（一）HCC是一種高死亡率的疾病

慢性肝炎是一種長(zhǎng)期發(fā)展的疾病，肝臟會(huì)在數(shù)年內(nèi)逐漸受損。5%-20%的HBV感染和80%的HCV感染會(huì)成為慢性病，如果肝炎成為慢性病，肝臟中損害與再生的平衡就會(huì)被打破，并可能導(dǎo)致形成過(guò)多的疤痕組織，即纖維化。從長(zhǎng)期來(lái)看（超過(guò)20-30年），肝臟纖維化的加劇將導(dǎo)致肝硬化，其中70%-90%是HBV和HCV的感染者，在肝硬化階段對(duì)肝臟造成的損害往往是不可逆的或難以治療的，經(jīng)常導(dǎo)致因肝衰竭或HCC而死亡。在沒有終末期肝病背景下，HBV感染可促使HCC的發(fā)展。10%-30%HBV驅(qū)動(dòng)的HCC病例發(fā)生在沒有肝硬化的情況下，甚至可以在沒有炎癥的情況下發(fā)展�？梢奌BV可獨(dú)立于炎癥而促進(jìn)HCC的發(fā)展，HBV基因組可以整合到宿主的基因組中，誘發(fā)染色體改變和癌基因的插入突變。因此防止發(fā)展為肝硬化、終末期肝病、HCC和死亡是治療和干預(yù)的終極目標(biāo)6-8。

HCC早期多“無(wú)癥狀 ”，所以對(duì)高危人群進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以便于早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療。如果在癥狀出現(xiàn)后被診斷，其中大約只有20%的患者在診斷時(shí)符合切除標(biāo)準(zhǔn)，5年生存率小于5%-10%。只有約13%的患者被早期診斷和早期治療，早期診斷可將5年生存率提高到40%-70%9-11。

（二）HCC的監(jiān)測(cè)

需要區(qū)分的是篩查是對(duì)人群進(jìn)行測(cè)試來(lái)識(shí)別哪些人需要進(jìn)一步的測(cè)試和治療，并從中獲益；而監(jiān)測(cè)是在高危人群中使用篩查/診斷測(cè)試來(lái)對(duì)疾病的發(fā)生進(jìn)行定期診斷測(cè)試，以達(dá)到與篩查相同的目標(biāo)12。針對(duì)HCC的監(jiān)測(cè)，目的在于啟動(dòng)潛在的治療性干預(yù)措施，降低總體發(fā)病率、死亡率和醫(yī)療系統(tǒng)的財(cái)務(wù)負(fù)擔(dān)。監(jiān)測(cè)間隔是介于腫瘤加倍時(shí)間和篩查費(fèi)用之間的平衡，HCC翻倍時(shí)間1-19個(gè)月不等，中位數(shù)為4-6個(gè)月。大多數(shù)研究方案建議每6個(gè)月進(jìn)行一次篩查，HCC監(jiān)測(cè)的關(guān)鍵是精準(zhǔn)定位高風(fēng)險(xiǎn)人群：40以上的高齡男性和50歲以上的女性，有HCC家族史和潛在的肝硬化患者是其高危人群9,13-15。

HCC的監(jiān)測(cè)經(jīng)證實(shí)對(duì)生存率有積極影響，可以有效降低患者死亡率。該研究納入了18816名年齡在35-59歲之間、患有HBV感染或有慢性肝炎病史的患者。參與者被隨機(jī)分配到監(jiān)測(cè)組（9373）或?qū)φ战M（9443）。對(duì)照組沒有接受監(jiān)測(cè)，繼續(xù)使用衛(wèi)生保健設(shè)施。監(jiān)測(cè)組每 6個(gè)月進(jìn)行一次 AFP 測(cè)試和超聲檢查，對(duì)照組中沒有患者存活超過(guò)5年，與對(duì)照組相比，監(jiān)測(cè)組患者有明顯的生存優(yōu)勢(shì)。研究結(jié)果表明，每半年篩查一次可將HCC死亡率降低37%16。

針對(duì)HCC的監(jiān)測(cè)，超聲是指南推薦的主要監(jiān)測(cè)方法，但是儀器性能差異以及醫(yī)護(hù)人員的解讀能力、肝纖維化對(duì)超聲的影響、肥胖對(duì)檢測(cè)的影響仍制約著HCC早期檢測(cè)的靈敏度和特異度17。薈萃分析顯示超聲診斷的HCC靈敏度差異極大18，當(dāng)前以AFP、AFP-L3、PIVKA-II和GP73為代表的肝癌四項(xiàng)生物標(biāo)志物，正成為肝癌早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷的重要指標(biāo)19-21。

（三）什么是PIVKA-II？

PIVKA-II是指由于維生素K缺乏或拮抗劑-II誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)(又稱去甲羥基凝血酶[DCP])，凝血蛋白凝血酶的前體和異常形式，與肝癌的發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。當(dāng)一個(gè)或多個(gè)Gla殘基沒有維生素K或存在抑制維生素K依賴性羧化酶活性的拮抗劑的情況下沒有完全羧化為γ-羧基谷氨酸時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生PIVKA-II并喪失凝血活性。在HCC中，PIVKA-II的產(chǎn)生是由于獲得性的翻譯后羧化缺陷存在22,23。

二、PIVKA-II應(yīng)用的相關(guān)研究

肝細(xì)胞癌（HCC）是肝臟的原發(fā)性惡性腫瘤，是原發(fā)性肝癌的最常見形式（90％），占所有癌癥的7％。95％以上的HCC在慢性肝病的背景下發(fā)展，80％-90％的HCC來(lái)自潛在的肝硬化，三分之一的肝硬化患者會(huì)以每年1–8％的速度發(fā)展成HCC。慢性肝損傷和肝臟炎癥會(huì)導(dǎo)致肝硬化的形成，其中乙型肝炎和丙型肝炎占肝硬化50%以上，酒精性肝病（ALD）占肝硬化的30%以上，肥胖和糖尿病患者的HCC風(fēng)險(xiǎn)比一般人群高1.5–2倍，它們通過(guò)導(dǎo)致肝臟炎性病變、瘢痕組織的形成，進(jìn)一步發(fā)展出現(xiàn)肝纖維化和肝硬化等情況1-5。

（一）PIVKA-II 在臨床上可用于HCC的輔助診斷24-27

一項(xiàng)基于中國(guó)人群陽(yáng)性判斷值的臨床性能研究共納入448例患者，分為HCC病例和非HCC病例，真陽(yáng)性患者157例，真陰性患者239例。當(dāng)Elecsys PIVKA-II陽(yáng)性判斷值為21.29ng/ml時(shí)，臨床靈敏度：84.86%（95%CI：79.00%，89.32%），臨床特異性：90.87%（95%CI：86.78%，93.79%）。

（二）相比于AFP，PIVKA-II有更高的靈敏度30,31

研究者采用BCLC分期方案對(duì)部分入組HCC病例組的受試者進(jìn)行分期，分為HCC早期組（BCLC 0+A）和HCC中晚期組（BCLC B+C+D）。其中HCC早期組靈敏度高達(dá)71.05%，中晚期組達(dá)到95.89%，這對(duì)于PIVKA-II監(jiān)測(cè)HCC有重大意義。進(jìn)一步比較PIVKA-II與AFP的臨床性能，發(fā)現(xiàn)128例AFP陰性人群中有103例PIVKA-II檢測(cè)為陽(yáng)性，表明PIVKA-II比AFP有更多的檢出，在AFP陰性人群中仍可以識(shí)別出一部分HCC陽(yáng)性人群，說(shuō)明PIVKA-II比AFP有更高的靈敏度。

（三）PIVKA-II和腫瘤的大小、患者的預(yù)后有直接相關(guān)性29

基于BCLC分期的對(duì)照組和HCC組中PIVKA-II分布范圍如下，可以發(fā)現(xiàn)PIVKA-II濃度值隨著HCC疾病進(jìn)展而增加。

（四）在區(qū)分肝硬化和早期肝癌，PIVKA-II 表現(xiàn)出高敏感性和特異性28

研究者同時(shí)還發(fā)現(xiàn)不同病因?qū)е碌腍CC，PIVKA-II檢測(cè)結(jié)果值數(shù)據(jù)存在顯著性差異性。對(duì)照組無(wú)肝癌，HCC組有肝癌，通過(guò)PIVKA-II的濃度可以清晰區(qū)分對(duì)照組和HCC患者。在患有良性肝病、免疫疾病或非HCC惡性腫瘤的患者中，沒有觀察到升高的PIVKA-II水平（>1000 ng/mL），通過(guò)PIVKA-II測(cè)量得到結(jié)果升高的患者，主要在肝癌中，而在8例膽管癌和胰腺癌患者，5例有膽汁淤積性疾病患者中未觀察到PIVKA-II水平升高。

三、GAAD 在肝癌患者早期診斷的價(jià)值

當(dāng)前肝細(xì)胞癌相關(guān)的標(biāo)志物有血清生物標(biāo)志物、蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物、MicroRNA生物標(biāo)志物、免疫生物標(biāo)志物，種類非常多，單一血清標(biāo)志物診斷不足，新型標(biāo)志物尚不成熟且檢測(cè)成本昂貴。理想的肝癌標(biāo)志物需要有較高的特異性，能夠?qū)⒏伟┡c肝硬化、肝炎、肝臟再生結(jié)節(jié)等疾病區(qū)分開來(lái)；同時(shí)還需較高的敏感性，能夠在肝癌早期即提示診斷，同時(shí)應(yīng)具有易檢測(cè)、可重復(fù)、可經(jīng)非侵入性操作測(cè)定等特點(diǎn)。

在聯(lián)合檢測(cè)的基礎(chǔ)上，搭載數(shù)字化算法GAAD，可進(jìn)一步提升檢測(cè)性能和效益，為患者全病程管理提供有力支持。在截?cái)嘀禐?.57時(shí)， GAAD在檢測(cè)早期 HCC 方面顯示出高特異性和良好的敏感性，GAAD 在早期和全階段監(jiān)HCC方面優(yōu)于 AFP。

作為目前平均成本最低的HCC患者篩查策略，GAAD聯(lián)合超聲對(duì)于HCC患者的檢出率最高，并且早期HCC病例比例最高，已成為早期HCC診斷最具成本效益的策略。

四、總結(jié)

肝癌是全球最常見且惡性程度最高的腫瘤之一，肝細(xì)胞癌是肝癌的最常見形式。當(dāng)前以AFP和PIVKA-II為代表的肝癌生物標(biāo)志物，正成為肝癌早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷的重要指標(biāo)。PIVKA-II作為新興的肝癌標(biāo)志物之一，在臨床上可用于HCC的輔助診斷，聯(lián)合AFP提高肝細(xì)胞癌的早期診斷。

參考文獻(xiàn)：

1. Fitzmaurice C et al. The Burden of Primary Liver Cancer and Underlying Etiologies From 1990 to 2015 at the Global, Regional, and National Level Results From the Global Burden of Disease Study 2015. JAMA Oncol. 2017;3(12):1683-1691.          

2. Llovet JM et al. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Prim 2016;14:2:16018.

3. GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet. 2016;388 :1459-1544.

4.El-Seraq HB. Epidemiology of Viral Hepatitis and Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology 2012;142(6):1264-1273.

5. Charrez, Bérénice et al. Hepatocellular carcinoma and non-alcoholic steatohepatitis: The state of play. World Journal of Gastroenterology 2012;22:2494-502.

6. Bartosch B. Hepatitis B and C Viruses and Hepatocellular Carcinoma. Viruses 2010;2:1504-1509.

7. Hiotis SP et al. Hepatitis B vs. hepatitis C infection on viral hepatitis-associated hepatocellular carcinoma. BMC Gastroenterology 2012;12:64.

8. Ringehan M et al. Viral hepatitis and liver cancer. Phil. Trans. R. Soc. B 2017;372: 20160274.

9. Bialecki ES, Di Bisceglie AM. Diagnosis of hepatocellular carcinoma. HPB 2005; 7: 26–34.             

10. El-Serag HB et al. Surveillance for hepatocellular carcinoma: in whom and how? Ther Adv Gastroenterol 2011; 4: 5–10.

11. El-Serag HB et al. Treatment and outcomes of treating of hepatocellular carcinoma among Medicare recipients in the United States: a population-based study. J Hepatol 2006; 44: 158–66.

12. Meissner HI, Smith RA, Rimer BK, et al. Promoting cancer screening: Learning from experience. Cancer. 2004;101(5 Suppl):1107–17.

13. Sarasin F et al. Cost-effectiveness of screening for detection of small hepatocellular carcinoma in western patients with Child-Pugh class A cirrhosis. Am J Med 1996;101:422–434.

14. Sherman M et al. Surveillance for hepatocellular carcinoma. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2014;28:783–793.
15. Díaz-González Á, Forner A. Surveillance for hepatocellular carcinoma. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2016;30:1001–1010.

16. Zhang BH et al. Randomized controlled trial of screening for hepatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol 2004;130: 417-22.

17. Pazgan-Simon, M. et al. Diagnostic Challenges in Primary Hepatocellular Carcinoma: Case Reports and Review of the Literature. Case Reports in Oncological Medicine 2015, Article ID 878763.

18. Tzartzeva K et al. Surveillance Imaging and Alpha Fetoprotein for Early Detection of Hepatocellular Carcinoma in Patients With Cirrhosis: A Meta-analysis. Gastroenterology 2018;154:1706–1718.

19. Tsuchiya N et al. Biomarkers for the early diagnosis of hepatocellular carcinoma. Cancer Biomarkers 2007: 3, 79-87.

20. Yoshida K. New Biomarkers for Early Detection of Hepatocellular Carcinoma. EBioMedicine 2 (2015) 370–371.

21. Juárez-Hernández E et al. Biomarkers in hepatocellular carcinoma: an overview. Expert Review OF Gastroenterology & Hepatology 2017.

22. Liebmann, H.A. et al. (1984). Des-gamma-carboxy (abnormal) prothrombin as a serum marker of primary hepatocellular carcinoma. N Eng J Med 310, 1427-1431.
23. Ono, M. et al. (1990). Measurement of immunoreactive prothrombin precursor and vitamin-K-dependent gamma-carboxylation in human hepatocellular carcinoma tissues: Decreased carboxylation of prothrombin precursor as a cause of des-gamma-carboxy prothrombin synthesis. Tumour Biol 11, 319-326.

24. Lamerz R et al. Use of serum PIVKA-II (DCP) determination for differentiation between benign and malignant liver diseases. Anticancer Research 1999: 19, 2489-2494

25. Nakamura S et al. Sensitivity and Specificity of Des-Gamma-Carboxy Prothrombin for Diagnosis of Patients with Hepatocellular Carcinomas Varies According to Tumor Size. Am J Gastroenterol 2006: 101, 2038-2043

26. Wang CS et al. Usefulness of serum des-γ-carboxy prothrombin in detection of hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol 2005: 11, 6115-6119

27. Marrero JA et al. Des‐gamma carboxyprothrombin can differentiate hepatocellular carcinoma from nonmalignant chronic liver disease in american patients. Hepatology 2003: 37, 1114-1121

28. Volk ML, et al. Risk factors for hepatocellular carcinoma may impair the performance of biomarkers: a comparison of AFP, DCP, and AFP-L3. Cancer Biomark. 2007;3:79–87

29. Durazoo FA et al. Des-gamma-carboxyprothrombin, alpha-fetoprotein and AFP-L3 in patients with chronic hepatitis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma. J Gastroenterol Hepatol 2008: 23,1541-1548

30. Lok A. et al. HALT-C Trial Group. Des-gamma-carboxy prothrombin and alpha-fetoprotein as biomarkers for the early detection of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2010; 138: 493-502.

31. Ertle JM et al. A combination of α-fetoprotein and des-γ-carboxy prothrombin is superior in detection of hepatocellular carcinoma. Digestion 2013;87:121–131

來(lái)源：全國(guó)體外診斷網(wǎng) CAIVD