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隨著新一年的到來，科技界正以前所未有的速度迅猛發(fā)展，并展現(xiàn)出巨大的創(chuàng)新潛力。最近，《自然》雜志公布了2024年值得關(guān)注的七大技術(shù)，這些技術(shù)的進(jìn)展不僅預(yù)示著整個行業(yè)的轉(zhuǎn)型，而且有望徹底改革醫(yī)療保健行業(yè)，并推進(jìn)科學(xué)發(fā)現(xiàn)的進(jìn)步。特別值得一提的是，在這份榜單中，生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域占據(jù)了五個席位。

用于蛋白質(zhì)設(shè)計的深度學(xué)習(xí)算法

二十年前，人工設(shè)計蛋白領(lǐng)域先驅(qū)David Baker教授和合作者完成了一項里程碑式的成就：他們首次利用計算工具從頭開始設(shè)計了一種全新的蛋白質(zhì)。這種人工合成的蛋白質(zhì)雖然能夠按照預(yù)測方式折疊，但它在生物學(xué)上是無活性的——即不執(zhí)行任何有意義的生物功能。如今，從頭開始的蛋白質(zhì)設(shè)計技術(shù)已經(jīng)逐漸成熟，轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N實用的工具，能夠用于按需定制生成酶和其他類型的蛋白質(zhì)。

這一領(lǐng)域的進(jìn)展在很大程度上得益于數(shù)據(jù)集的日益壯大，這些數(shù)據(jù)集將蛋白質(zhì)的序列與其空間結(jié)構(gòu)聯(lián)系起來。此外，人工智能（AI）中的一種復(fù)雜方法——深度學(xué)習(xí)，也在這一過程中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。基于序列的設(shè)計方法，如使用大型語言模型（LLMs），可以在現(xiàn)有蛋白質(zhì)特征的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改良，創(chuàng)造出新的結(jié)構(gòu)框架。然而，這些方法在定制蛋白結(jié)構(gòu)元素或特征方面，如可預(yù)測地與特定靶點(diǎn)結(jié)合的能力，就顯得不那么有效。與此相對的是，基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計方法在這方面表現(xiàn)得更為出色。

2023年，基于結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)設(shè)計算法取得了顯著的進(jìn)步。其中一些前沿的算法采用了“擴(kuò)散模型”，這也是DALL-E等圖像生成工具所依賴的基礎(chǔ)技術(shù)。這些算法最初被訓(xùn)練用于從大量真實結(jié)構(gòu)中識別并消除計算生成的噪聲。通過學(xué)習(xí)如何從噪聲中辨別出真實的結(jié)構(gòu)元素，這些算法獲得了形成生物學(xué)上可行的、定義結(jié)構(gòu)的能力。

David Baker教授團(tuán)隊在基于結(jié)構(gòu)的蛋白設(shè)計領(lǐng)域取得了重大突破，他們將能產(chǎn)生真實圖像的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)AI模型——去噪擴(kuò)散概率模型（DDPMs）融入蛋白設(shè)計當(dāng)中，開發(fā)出AI軟件RFdiffusion。該軟件經(jīng)過蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（PDB）中大量真實蛋白質(zhì)圖像的訓(xùn)練，能夠按需“定制化”設(shè)計出包含高階對稱結(jié)構(gòu)等以往難以通過AI進(jìn)行設(shè)計的蛋白質(zhì)。

RFdiffusion設(shè)計蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確性已通過實驗驗證。目前，Baker團(tuán)隊已經(jīng)利用RFdiffusion制造出了能與癌癥、自身免疫疾病和其他疾病相關(guān)蛋白強(qiáng)力結(jié)合的蛋白質(zhì)。該研究團(tuán)隊正在持續(xù)對RFdiffusion模型進(jìn)行迭代優(yōu)化。利用RFdiffusion的最新版迭代RFdiffusion5，設(shè)計人員可以針對DNA、小分子甚至金屬離子等非蛋白靶標(biāo)進(jìn)行蛋白質(zhì)設(shè)計。這種多功能性的拓展為工程酶、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子、功能性生物材料等領(lǐng)域開辟了新的可能性。

可插入大片段DNA的基因編輯技術(shù)

CRISPR及其衍生技術(shù)通過使用短的可編程RNA，能夠?qū)�Cas9等DNA切割酶精確地引導(dǎo)至特定的基因組位置。實驗室通常利用這些技術(shù)來敲除功能異常的基因，并引入微小的序列變化。盡管如此，精確且可編程地插入包含數(shù)千個核苷酸序列的大片段DNA仍然是一個重大挑戰(zhàn)。不過，近期的技術(shù)進(jìn)展為科學(xué)家提供了替換缺陷基因的關(guān)鍵片段或插入完整功能基因序列的可能性。

斯坦福大學(xué)的分子遺傳學(xué)家叢樂教授及其團(tuán)隊正在研究單鏈退火蛋白（SSAPs）——這是一種介導(dǎo)DNA重組的病毒衍生分子。當(dāng)這些單鏈退火蛋白與CRISPR-Cas系統(tǒng)（其中Cas9的DNA切割功能被抑制）結(jié)合時，能夠在人類基因組中精確地插入長達(dá)兩千個堿基的DNA片段。

圖片來源：123RF

另一個用于插入大段DNA的策略是先導(dǎo)編輯（prime editing）。這種編輯系統(tǒng)采用經(jīng)過改造的特殊指導(dǎo)RNA分子pegRNAs來引導(dǎo)一種特殊的融合蛋白（由Cas9蛋白與逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合而成），從而實現(xiàn)在目標(biāo)位點(diǎn)進(jìn)行堿基之間的自由替換以及精確的堿基插入和刪除。

例如，2022年，研究人員開發(fā)了一種通過特定位點(diǎn)靶向元件進(jìn)行可編程添加（PASTE）的技術(shù)，該技術(shù)整合了CRISPR-Cas9衍生的切口酶（nickase）、逆轉(zhuǎn)錄酶和絲氨酸整合酶，可以在基因組中精確插入長達(dá)36 kb的DNA序列。PASTE尤其適用于對體外培養(yǎng)的患者衍生細(xì)胞進(jìn)行改造，并且其技術(shù)基礎(chǔ)——先導(dǎo)編輯技術(shù)，已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段。但針對人體細(xì)胞的體內(nèi)編輯，SSAP比PASTE更有可能提供一種更高效的解決方案。體積較大的PASTE編輯系統(tǒng)需要三種獨(dú)立的病毒載體進(jìn)行遞送，這可能會影響編輯效率，而SSAP系統(tǒng)則由兩部分元件組成，更為簡潔。盡管如此，即使是效率相對較低的基因替換策略，也已經(jīng)足以減輕許多遺傳疾病的不良影響。

這種方法的應(yīng)用不僅限于人類健康領(lǐng)域。中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所高彩霞研究團(tuán)隊開發(fā)了一種名為PrimeRoot的大片段DNA精準(zhǔn)插入工具。這項技術(shù)建立在先導(dǎo)編輯技術(shù)的基礎(chǔ)上，通過優(yōu)化的引導(dǎo)RNA（gRNA）和位點(diǎn)特異性重組酶系統(tǒng)，實現(xiàn)了在植物基因組中精確插入長達(dá)11.1 kb的大型DNA序列。PrimeRoot技術(shù)的應(yīng)用極具廣泛性，它不僅能賦予作物抗病性和抗病原體性，還將繼續(xù)推動基于CRISPR技術(shù)的植物基因組工程創(chuàng)新發(fā)展。

可插入大片段DNA的基因編輯技術(shù)

為了幫助嚴(yán)重神經(jīng)損傷的患者重獲失去的語言能力并重新融入日常生活，斯坦福大學(xué)的科學(xué)家開發(fā)了一種先進(jìn)的腦機(jī)接口設(shè)備。這一設(shè)備通過在患者大腦中植入電極來追蹤神經(jīng)元活動，并通過深度學(xué)習(xí)算法訓(xùn)練，將患者嘗試發(fā)出語音時激發(fā)的神經(jīng)信號解碼為文本。在數(shù)周的訓(xùn)練后，患者能夠以每分鐘多達(dá)62個單詞的速度從一個包含12.5萬個詞匯的詞庫中進(jìn)行語義表達(dá)，這一速度是之前記錄的3.4倍，逐漸接近自然對話速度（每分鐘160個詞）。

這項實驗僅是近年來在BCI領(lǐng)域取得的諸多研究成果之一。除此之外，研究人員正在積極利用基于人工智能的語言模型來提高對癱瘓患者交流意圖的解讀速度和準(zhǔn)確性。例如，在一項研究中，科學(xué)家們開發(fā)了一種多模式語音神經(jīng)假體，使一位因中風(fēng)而失去語言能力的女性能以每分鐘78個單詞的速度進(jìn)行交流——雖然這僅為英語平均交流速度的一半，但卻比她此前使用的語言輔助設(shè)備快了五倍以上。

此外，該領(lǐng)域在其他方面也取得了顯著進(jìn)展。2021年，美國匹茲堡大學(xué)的科學(xué)家成功將電極植入一名四肢癱瘓患者的運(yùn)動和軀體感覺皮層，使其能夠快速、精確地控制機(jī)械臂，并獲得觸覺反饋。同時，BrainGate公司和荷蘭烏得勒支大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員正開展獨(dú)立的臨床研究，而美國紐約的BCI科技公司Synchron也在進(jìn)行一項試驗，以測試一種允許癱瘓患者控制計算機(jī)的系統(tǒng)——這是首個由商業(yè)界發(fā)起的BCI器械試驗。

科學(xué)家們迫切希望將這些先進(jìn)技術(shù)應(yīng)用于嚴(yán)重殘疾患者的治療。隨著BCI功能的不斷發(fā)展與完善，它在治療中度認(rèn)知障礙和情緒障礙等精神疾病方面也展現(xiàn)出了顯著的潛力。特別是，由腦機(jī)接口提供數(shù)據(jù)的閉環(huán)神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，不僅能夠為患者帶來實質(zhì)性的生活質(zhì)量改善，還為治療各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了全新的可能性。這種系統(tǒng)通過監(jiān)測和調(diào)節(jié)大腦活動，能夠更精準(zhǔn)地響應(yīng)個體的具體需要，從而為許多面臨神經(jīng)障礙的人群提供巨大的幫助。這些研究成果不僅展示了BCI技術(shù)的治療潛能，也為未來神經(jīng)科學(xué)和神經(jīng)工程的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

超分辨率顯微鏡技術(shù)

2014年，諾貝爾化學(xué)獎頒發(fā)給了三位在超分辨率熒光顯微技術(shù)領(lǐng)域作出杰出貢獻(xiàn)的科學(xué)家。他們的創(chuàng)新工作推動了光學(xué)顯微鏡的分辨率極限拓展至納米尺度，這一成就為分子層面的成像實驗開辟了新的廣闊前景。在此基礎(chǔ)上，許多研究者繼續(xù)追求更加精確的成像效果，并且在這方面取得了顯著的進(jìn)展。

到2022年，馬克斯·普朗克多學(xué)科科學(xué)研究所（Max Planck Institute for Multidisciplinary Sciences）的科學(xué)家們開發(fā)了一種名為MINSTED的技術(shù)。這種技術(shù)采用定制的光學(xué)顯微鏡，能夠以2.3埃米（約等于四分之一納米）的精度分辨單個熒光標(biāo)簽，為顯微成像技術(shù)帶來了更高水平的細(xì)節(jié)和分辨率。

近年來，新興的顯微成像方法已能夠利用傳統(tǒng)顯微鏡設(shè)備實現(xiàn)與先進(jìn)技術(shù)相媲美的分辨率。例如，2023年科學(xué)家們描述了一種創(chuàng)新策略，即使用不同的DNA鏈對單個分子進(jìn)行標(biāo)記，接著利用染料標(biāo)記的互補(bǔ)DNA鏈對這些分子進(jìn)行檢測，這些DNA鏈能夠與其對應(yīng)的靶標(biāo)進(jìn)行瞬時且重復(fù)的結(jié)合，這種機(jī)制使得單個熒光“閃爍”點(diǎn)能夠被分辨出來。在常規(guī)的成像過程中，這些點(diǎn)若同時成像，則可能相互模糊成一個整體。然而，通過這種順序成像增強(qiáng)分辨率（RESI）方法，研究人員可以區(qū)分DNA鏈上的單個堿基對，從而實現(xiàn)埃米級別的分辨率，即使是使用標(biāo)準(zhǔn)熒光顯微鏡設(shè)備也能達(dá)到這一效果。

除了上述方法，科學(xué)家目前還在研發(fā)一種名為一步納米級擴(kuò)展（one-step nanoscale expansion，簡稱ONE）的創(chuàng)新顯微鏡技術(shù)。雖然該方法尚未能達(dá)到埃米級別的分辨率，但它使得科學(xué)家能夠直接對單個蛋白質(zhì)及其多蛋白復(fù)合物的精細(xì)結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)進(jìn)行成像。

ONE技術(shù)通過將樣品中的蛋白質(zhì)與水凝膠基質(zhì)進(jìn)行化學(xué)耦合，在此過程中，蛋白質(zhì)被裂解成碎片，隨后水凝膠的體積膨脹至原來的1000倍。這樣，蛋白碎片在各個方向上均勻擴(kuò)展，同時保留了原始蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)特征。這種方法使得研究人員能夠使用標(biāo)準(zhǔn)的共聚焦顯微鏡來分辨相隔幾納米的結(jié)構(gòu)特征。

ONE顯微鏡技術(shù)的應(yīng)用前景廣泛，它不僅能幫助科學(xué)家深入理解生物分子的構(gòu)象動態(tài)，還能通過對血液樣本的分析，為帕金森病等蛋白質(zhì)錯構(gòu)疾病的診斷提供直觀的可視化方法。這一技術(shù)的發(fā)展有望為生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域帶來新的視角和可能性。

細(xì)胞圖譜

在單細(xì)胞分析和空間組學(xué)技術(shù)的推動下，各種細(xì)胞圖譜項目正在持續(xù)取得進(jìn)展，并有望為生物學(xué)家提供全組織細(xì)胞全景圖。

其中，人類細(xì)胞圖譜（Human Cell Atlas，HCA）計劃是當(dāng)前眾多研究項目中規(guī)模最為龐大的一個，它由Wellcome Sanger Institute的細(xì)胞生物學(xué)家Sarah Teichmann博士和基因泰克（Genentech）公司的Aviv Regev博士于2016年共同發(fā)起。該項目匯集了來自近100個國家的約3000名科學(xué)家，他們正利用來自1萬名捐獻(xiàn)者的組織樣本進(jìn)行深入研究。然而，HCA不單是一個孤立的研究項目，它實際上構(gòu)成了一個包含多個交叉細(xì)胞和分子圖譜計劃的更廣泛的研究網(wǎng)絡(luò)。這個網(wǎng)絡(luò)還包括由美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）資助的人類生物分子圖譜計劃（Human BioMolecular Atlas Program，HuBMAP）、美國“腦計劃”（BRAIN Initiative）下的相關(guān)研究，以及由Allen Institute資助的艾倫腦細(xì)胞圖譜（Allen Brain Cell Atlas）項目。

這些細(xì)胞圖譜項目共同的目標(biāo)是全面揭示人類細(xì)胞的多樣性和復(fù)雜性，從而推動分子生物學(xué)、基因組學(xué)以及疾病研究的深入發(fā)展，并為未來醫(yī)學(xué)創(chuàng)新奠定堅實的基礎(chǔ)。

Sarah Teichmann博士估計，HCA項目的完成至少還需要五年時間。但無疑，最終繪制出的細(xì)胞圖譜將成為生物醫(yī)學(xué)研究中的無價之寶。例如，圖譜數(shù)據(jù)可用于指導(dǎo)組織和細(xì)胞特異性的藥物靶向策略，以及為深入理解細(xì)胞微環(huán)境如何為癌癥、腸易激綜合征等復(fù)雜疾病的風(fēng)險和病因提供關(guān)鍵信息。

結(jié)語

除了前文提及的生命科學(xué)領(lǐng)域中的技術(shù)突破，該榜單還特別強(qiáng)調(diào)了Deepfake檢測工具和3D打印納米材料等革命性技術(shù)的重要性。這些創(chuàng)新技術(shù)在極短的時間內(nèi)已經(jīng)得到了廣泛應(yīng)用，并正逐漸改變整個科技行業(yè)的發(fā)展方向。展望未來，我們期待在新的一年里見證科技世界進(jìn)入一個快速發(fā)展的新時期。

來源：藥明康德