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來自復旦大學“生命健康"領域最新的科研進展。面向世界科技前沿，踐行行業(yè)使命感，助力基礎研究，推廣科技成果。服務行業(yè)，造福社會！

蛋白質是生命過程中的重要執(zhí)行者，從酶的催化到免疫的調控，都離不開蛋白質的參與。高通量蛋白質測序技術的發(fā)展為生物醫(yī)學和臨床研究提供了全新的視角和豐富的數據，進一步與人工智能算法的交叉融合，為解析疾病發(fā)生發(fā)展機制以及臨床診療實踐提供前所未有的契機。

2023年11月28日(當地時間)，復旦大學類腦智能科學與技術研究院程煒研究員、馮建峰教授團隊與附屬華山醫(yī)院郁金泰教授團隊合作，于期刊Nature Communications發(fā)表題為"Plasma proteomic profiles predict individual future health risk"的研究論文�；�于血漿蛋白質組學數據和人工智能算法研發(fā)了全新的蛋白風險評分，實現對未來多種疾病及死亡等重大健康結局的預測，并驗證其在臨床應用中的價值。研究結果支持血漿蛋白質組學數據的廣闊應用前景，對疾病早期預警與精準防控具有重要意義。

圖1. 該課題研究思路

研究團隊基于英國生物樣本庫(UK Biobank)隊列數據，對其45種常見疾病及死亡進行了中位數時長超14年的追蹤隨訪。其中45種結局涵蓋國際疾病分類第十版中的(International Classification of Disease 10th Revision, ICD-10)全因死亡和全部系統(tǒng)性疾病，包括感染性、血液、內分泌、精神、神經、感官、循環(huán)、呼吸、消化、皮膚、肌肉骨骼、泌尿生殖和癌癥等重大健康結局。研究采用迄今為止全球最大的蛋白質組學數據(52,006被試)，通過對OLINK平臺檢測的1,461種血漿蛋白質測序數據進行建模分析，開發(fā)了一款全新的基于神經網絡的蛋白風險評分(Proteomic Risk Score, ProRS)，該評分對呼吸系統(tǒng)疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、糖尿病、肺癌、前列腺癌預測效能超85%，對全因死亡、癡呆、腎衰竭、肥胖、慢性肺栓塞預測效能超80%。

共同通訊作者，復旦大學附屬華山醫(yī)院郁金泰教授表示：“既往針對蛋白質組學的研究往往聚焦于研究人員各自感興趣的某類疾病，且更多局限于小樣本橫斷面的病例-對照研究；該研究首次采用超5萬例個體的血漿蛋白質數據并探究其對多種縱向健康終點事件的預測效用，是一項開創(chuàng)性的工作�！�

圖2. ProRS對各疾病及死亡的關聯散點圖和風險分層圖

研究團隊發(fā)現，高水平ProRS個體相較于低水平個體，其所有系統(tǒng)性疾病的發(fā)生率和全因死亡率均顯著升高，且ProRS與年齡和性別顯著相關。將ProRS三等分把人群劃分為高、中、低ProRS人群后，可觀測到高ProRS人群，其16種疾病和4種特定原因死亡的發(fā)生率較低ProRS人群增加超過5倍，特別是在呼吸系統(tǒng)及循環(huán)系統(tǒng)引起的死亡、癡呆、糖尿病和肥胖中，其風險超過20倍。這表明ProRS和整體健康密切相關。

圖3. ProRS對比不同預測因子組合

該研究還深入探討了ProRS的預測能力。單獨使用ProRS預測時，Cox比例風險回歸模型在10個結局中得到的Harrell C指數超過0.8。在絕大部分結局中，單獨ProRS的預測表現較常用的三組預測因子相當或更好，包括年齡+性別、血清指標(SERUM,25個指標)或臨床因子組合(PANEL,54個指標)；且在一部分結局中，單獨ProRS的表現顯著優(yōu)于血清指標和ProRS的組合，說明ProRS包含有更豐富的預測信息。

圖4. ProRS的校準曲線和決策曲線

進一步，該研究評估了預測模型的臨床效用，采用了模型校準和決策曲線分析。不同預測指標組合都顯示出良好的校準。在決策曲線分析中，和常用的兩組預測因子相比(年齡+性別、臨床因子組合)，僅基于ProRS的模型在大多數疾病中顯示出更大的凈效益。在常用的兩組預測因子基礎上，添加ProRS可以顯著觀測到臨床效用的提升，且與單獨使用ProRS表現相近。在特定的決策閾值范圍內，ProRS甚至比不同預測因子組合表現出更高的凈效益，說明ProRS的具有較好的臨床應用潛在價值。

“本研究的結果非常令人興奮，我們發(fā)現蛋白質組學數據可以對多種疾病和死亡風險具有很好的預測效能，并且在相當一部分疾病中蛋白質的預測表現顯著優(yōu)于既往臨床預測指標。這一結果證明蛋白質組學是未來精準醫(yī)療的絕佳切入點，讓人對其未來的應用前景充滿希望，一滴血預測未來疾病風險或將真的實現�！惫餐�通訊作者，復旦類腦智能科學與技術研究院程煒研究員表示。

圖5. 蛋白在系統(tǒng)性健康疾病預測中的作用

最后，該研究團隊還通過夏普值(SAHP value)對血漿蛋白重要度進行排序，結果表明一些蛋白質在預測多種系統(tǒng)疾病及死亡結局中都發(fā)揮著至關重要的作用。例如，在對所有系統(tǒng)疾病及全因死亡的預測中，GDF15的重要度都位居前1%。此外CDCP1、CXCL17、EDA2R和HAVCR1在超過10個系統(tǒng)疾病中也均表現出重要的預測價值。隨后，研究團隊重點展示了癌癥和癡呆兩種備受關注的疾病。以癌癥為例，較高的血漿CXCL14、GDF15、HAVCR1、CDCP1、TSPAN1、LTBP2和ACTA2可能會導致癌癥風險升高，而較高的血漿RET水平顯示出保護作用。對于癡呆，NEFL、BCAN、GFAP和GDF15是影響疾病風險的主要蛋白質，ACTA2、LTBP2和NCS1是新發(fā)現的與癡呆風險相關的重要蛋白。這些標志物為疾病早期識別和治療干預提供了新的潛在靶點，也為臨床實驗和研究提供新的方向。

復旦類腦智能科學與技術研究院馮建峰教授表示：“本研究中發(fā)現的重要蛋白對相關疾病的預防策略和治療措施提供了重要靶點。未來課題組將聚焦于如阿爾茨海默病、帕金森病、抑郁、焦慮等與腦相關的重大疾病，進一步圍繞蛋白質組學數據與神經精神疾病的關系開展研究，發(fā)掘新的蛋白標志物并探究其內在機制，為腦疾病早期診斷、預測和進展評估奠定理論基礎�！�

此外，馮建峰教授補充道：“研究院也在積極推動腦體檢項目，希望將多年積累的腦科學研究成果應用到老百姓體檢中；相信不遠的將來，大家都可以享受到國家對于我們科研投入帶來的回報�！�

復旦大學類腦智能科學與技術研究院的博士后尤佳、復旦大學附屬華山醫(yī)院博士生郭鈺、張一為共同第一作者。復旦大學類腦智能科學與技術研究院馮建峰教授、程煒研究員、復旦大學附屬華山醫(yī)院郁金泰教授為論文共同通訊作者。

注：文中插圖源于 Nature Communications

來源：復旦大學類腦智能科學與技術研究院