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▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯
今日，《細胞》期刊以封面文章的形式在線發(fā)表題為“Live birth of chimeric monkey with high contribution from embryonic stem cells”（高比例胚胎干細胞貢獻的出生存活嵌合體猴）的研究論文。
該研究由中國科學院腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學研究所）、上海腦科學與類腦研究中心劉真研究組，腦智卓越中心非人靈長類研究平臺孫強研究團隊和中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院Miguel A. Esteban研究組合作完成。
新研究在國際上首次成功構(gòu)建了高比例胚胎干細胞貢獻的出生存活嵌合體猴，并證實了猴胚胎干細胞可以高效的貢獻到胚外胎盤組織和生殖細胞。這對于理解靈長類胚胎干細胞全能性具有重要意義，為遺傳修飾模型猴的構(gòu)建奠定了技術(shù)基礎(chǔ)。
▲新研究登上《細胞》雜志封面
可能部分讀者會感到疑惑，什么叫嵌合體猴？根據(jù)生物課上的知識，胚胎由受精卵發(fā)育而來，受精卵的基因就決定了這個個體的基因藍圖，無論后續(xù)這些基因會怎樣開關(guān)或閉合，又怎樣促使增殖的細胞朝不同方向分化，在不考慮后天基因位點突變的情況下，宏觀上個體所有細胞的基因模板只有一套。
圖片來源：123RF
而嵌合體猴就不一樣，除了受精卵那一套基因組，它的組成細胞中有一些是由外源引入的干細胞發(fā)育而來。這些干細胞來自同一個物種，但基因組卻與嵌合體猴的受精卵不完全一致。這種方式的嵌合個體在小鼠和大鼠中已經(jīng)實現(xiàn)，但在非人靈長類動物身上還沒有得到證實。
早在2012年，《細胞》上的一篇文章介紹了直接用不同猴胚胎混合后，誕生的首批嵌合體猴，研究中的嵌合體猴由6種胚胎混合發(fā)育而來，因此身體各個組織帶有6種不同基因的細胞，但研究嘗試使用胚胎干細胞與胚胎混合沒有成功誕生嵌合體猴。
2021年，美國索爾克生物研究所的Juan Carlos Izpisúa Belmonte教授嘗試構(gòu)建了一種人-猴嵌合胚胎，他將人類的多能干細胞注射到了猴子胚胎中，這些胚胎在發(fā)育過程中維持了較高比例的人類細胞，不過胚胎只存活了十多天。
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而在今年4月，孫強研究員和劉真研究員還利用食蟹猴的胚胎干細胞創(chuàng)造出了與天然胚胎類似的結(jié)構(gòu)，并且以此培育出的類囊胚在移植到雌猴體內(nèi)后，可以讓猴子體內(nèi)產(chǎn)生妊娠期時的生理變化。盡管這些胚胎無法充分發(fā)育，但仍展示出了干細胞的巨大潛力。
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如今，新研究綜合了之前研究的優(yōu)勢之處，用猴的干細胞與猴胚胎進行了融合。研究先從已經(jīng)發(fā)育到7天的囊胚胚胎中取出了囊胚內(nèi)細胞團，這些細胞仍擁有多能性。在此基礎(chǔ)上，這些囊胚內(nèi)細胞被建立成了9個干細胞系。
▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
培養(yǎng)過程中，作者需要確保這些干細胞具備多能性，同時具有分化成不同細胞類型的能力，這樣可以提升嵌合程度。而為了跟蹤這些干細胞的發(fā)育，以及最后形成了哪些組織，他們還需要給干細胞添加綠色熒光蛋白，這樣可以將干細胞發(fā)育而成的組織區(qū)分開來。
經(jīng)過篩選的干細胞團被注射到了一個猴子的桑葚胚中（受精卵發(fā)育到16-32個細胞的階段，通常在胚胎發(fā)育的4-5天），這樣就形成了一個猴嵌合胚胎。
這些嵌合胚胎被移植到了雌猴體內(nèi)，等待胚胎的發(fā)育。其中有12只雌猴懷孕成功，并且有6只猴成功誕生。作者在1只流產(chǎn)猴胚胎和1只活產(chǎn)猴體內(nèi)檢測到了嵌合現(xiàn)象。嵌合體猴的全身都出現(xiàn)了由移植干細胞發(fā)育而來的組織，包括大腦、心臟、腎臟都能檢測到綠色熒光的細胞組織。
▲猴子身上不同部位展示出的綠色，代表干細胞參與了該部位的發(fā)育（圖片來源：參考資料[1]）
不同組織中，干細胞發(fā)育而來的占比在21%-92%，在測試的26種組織中，干細胞來源的平均比例為67%。在猴子的生殖系統(tǒng)中，作者同樣檢測到了干細胞發(fā)育而來的細胞類型，包括精子細胞。
這只嵌合體猴成功證明了猴子的多能干細胞，具有在體內(nèi)分化成各種組織的能力，對理解非人靈長類類動物多能干細胞發(fā)育潛力有重大意義。研究團隊計劃未來進一步優(yōu)化干細胞條件，爭取提升嵌合體猴的存活率。
參考資料：[1] First live birth of a chimeric monkey using embryonic stem cell lines. Retrieved November 9, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1006802[2] Live birth of chimeric monkey with high contribution from embryonic stem cells. Cell (2023). DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.10.005
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