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2023年7月，中國衰老標(biāo)志物研究聯(lián)合體（Aging Biomarker Consortium，ABC）發(fā)布《血管衰老標(biāo)志物專家共識（2023）》，該共識對與血管衰老相關(guān)的生物標(biāo)志物進(jìn)行了全面評估，并提出了一個系統(tǒng)框架，將生物標(biāo)志物分為三個維度：功能特征、結(jié)構(gòu)特征和體液標(biāo)志物。近日，該專家共識以“A framework of biomarkers for vascular aging: A consensus statement by the Aging Biomarker Consortium”為題發(fā)表于Life Medicine。

全文鏈接：

https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnad033

第三部分體液標(biāo)志物內(nèi)容如下：

體液標(biāo)記物因其取材方便并且操作無創(chuàng)（尿液）或微創(chuàng)（血液）的特點，非常適合作為輔助臨床評估血管衰老的有用工具。在衰老人群中，開發(fā)早期的體液標(biāo)志物有助于識別血管損傷高風(fēng)險個體，從而預(yù)防衰老相關(guān)心腦血管疾病并減少社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。臨床上通常是抽取靜脈血，靜脈血中所含成分是經(jīng)血液和各組織之間物質(zhì)交換后的產(chǎn)物，包括各組織器官的分泌產(chǎn)物和代謝產(chǎn)物，并不能完全反映血液為各組織器官所提供的各種營養(yǎng)物質(zhì)情況以及血管組織自身的分泌和代謝情況。但是，血液中的成分可以直接作用于血管組織，特別是作用于血管內(nèi)膜，影響血管組織的功能和結(jié)構(gòu)。

因此，血液標(biāo)志物的變化可以反映系統(tǒng)炎癥、代謝和衰老水平的變化，并用于評估和預(yù)測血管衰老和相關(guān)疾病。

1、血漿炎癥因子

血管衰老與炎癥因子的分泌密切相關(guān)。衰老的血管細(xì)胞伴隨著炎癥相關(guān)分泌表型的增加（senescence-associated secretory phenotype，SASP）；同時，在衰老過程中，免疫系統(tǒng)會發(fā)生一系列變化，促進(jìn)各種炎癥因子的分泌，共同導(dǎo)致血液循環(huán)中多種炎癥因子隨著增齡而增加，促進(jìn)血管衰老相關(guān)疾病的發(fā)生。血漿中的多種炎癥因子，包括白介素（interleukin，IL）-6、IL-1、IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra）、IL-8、γ干擾素（interferon γ，IFNγ）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNFα）、高敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）以及血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL）和活性氧化物（reactive oxygen species，ROS）等均與年齡正相關(guān)。

此外，研究發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）的增加與全身炎癥因子水平，包括hs-CRP、IL-6、TNF-α、金屬基質(zhì)蛋白酶2（matrix metallopeptidase 2，MMP-2）和MMP-9呈正相關(guān)性，RDW與這些炎癥因子聯(lián)合應(yīng)用有助于更好地評估血管衰老以及主動脈病變。但因這些炎性標(biāo)志物無特異性，受炎癥性疾病和多種心腦血管影響大，更多是反映機(jī)體當(dāng)前的炎癥水平，不適宜單獨作為血管衰老標(biāo)志物。

2、其它血漿蛋白

2.1 血漿胰島素樣生長因子1

胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor 1，IGF-1）廣泛表達(dá)于多種細(xì)胞。作為一種內(nèi)分泌和自分泌/旁分泌生長因子，IGF-1在循環(huán)系統(tǒng)中維持在較高的水平。研究發(fā)現(xiàn)，血漿IGF-1有益于改善血管衰老，其主要機(jī)制可能涉及減少氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、促炎癥信號傳遞以及內(nèi)皮功能障礙。多項研究發(fā)現(xiàn)血漿IGF-1蛋白濃度隨增齡而降低。在一項單中心橫斷面研究中，從年輕（28.37±4.2歲）到衰老（67.9±4.1歲）血漿IGF-1水平從175ng/mL降至約125ng/mL，血漿IGF-1水平隨著年齡的增長而明顯下降，并和增齡過程中伴隨的腦血流的減少一起，共同推動了神經(jīng)血管老化，損害腦血流并促進(jìn)年齡有關(guān)的認(rèn)知障礙。此外，老人血液中IGF-1的降低與老年人的高死亡率有成正相關(guān)，與cIMT呈負(fù)相關(guān)，提示血漿IGF-1濃度的減少可以是血管衰老標(biāo)志物和心血管疾病的危險因素。

2.2 血漿成纖維細(xì)胞生長因子21

血液循環(huán)中的成纖維細(xì)胞生長因子21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21）主要由肝臟表達(dá)和分泌。研究發(fā)現(xiàn)，血漿FGF21濃度與年齡呈正相關(guān)，并可被多種生活方式所調(diào)控。健康國人從20歲到70歲的空腹血漿FGF21濃度的中位值從113pg/mL增至210pg/mL，增齡是影響血漿FGF21濃度的獨立影響因子，并且90%的60-70歲老年人的血漿FGF21濃度低于400pg/mL。高水平的血漿FGF21與心血管疾病風(fēng)險增加密切相關(guān)，其機(jī)制可能是炎癥及糖脂代謝異常導(dǎo)致的一種應(yīng)激反應(yīng)。據(jù)報道，血漿FGF21的臨界值（范圍為123.0至321.5pg/ml）是預(yù)測心血管風(fēng)險的獨立危險因素。

2.3 血漿腓骨蛋白-1

動脈硬化是心血管疾病的獨立危險因素，而VSMC的細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）重塑在這個過程中起到關(guān)鍵作用。血漿中，ECM蛋白的動態(tài)變化是可以被檢測到的。腓骨蛋白-1（Fibulin-1）是一種重要的ECM蛋白，可以與彈性蛋白和微纖維相互作用，共同促進(jìn)血管壁彈性纖維的穩(wěn)定。研究發(fā)現(xiàn)，血漿Fibulin-1在高動脈硬化的人群中高表達(dá)，而且Fibulin-1的升高與baPWV增加呈正相關(guān)，在校正了年齡、血壓等多種混雜因素后，高baPWV組（2376±147.7cm/s）和正常baPWV組（1171±147.7cm/s）之間平均血漿Fibulin-1的變化為12.69±0.89µg/mL vs. 9.84±0.71µg/mL（p<0.05），據(jù)此推測血漿Fibulin-1可以是一個可反映動脈僵硬度的標(biāo)志物。

2.4 血漿古病毒HERVK包膜蛋白

最新的研究表明，休眠在人類基因組中的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒K（human endogenous retroviruse K，HERVK），隨著組織細(xì)胞的衰老伴隨的核周異染色質(zhì)的減少和結(jié)構(gòu)的松散化，其病毒基因可被解鎖并被轉(zhuǎn)錄激活，在組織細(xì)胞中產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄病毒樣顆粒，促進(jìn)多種細(xì)胞的衰老和組織的退化。老年人的血清中也可觀察到HERVK包膜蛋白（HERVK-Env）的濃度較年輕人增加約2倍，提示HERVK的復(fù)活是細(xì)胞衰老和組織老化的一個標(biāo)志和驅(qū)動力。

3、血液循環(huán)中的細(xì)胞及囊泡

3.1 循環(huán)CD8+CD28- T淋巴細(xì)胞

無論是血管組織中，還是血液中，均存在著豐富的T淋巴細(xì)胞。T細(xì)胞，特別是CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL細(xì)胞）表面的協(xié)同刺激分子CD28會隨衰老發(fā)生丟失和耗竭，臨床上表現(xiàn)為循環(huán)CD8+CD28- T細(xì)胞亞群隨增齡顯著增加。從出生到80歲，健康人血液中CD8+CD28- T細(xì)胞亞群占CD8+ T細(xì)胞的比例從0近乎線性地增長至60%左右，在臨床上可以很便捷地通過流式細(xì)胞技術(shù)檢出。相較于CD28+ T細(xì)胞，CD28- T細(xì)胞增殖能力降低，促炎細(xì)胞因子的表達(dá)和分泌增加，并在與衰老相關(guān)的多種心血管疾病中起著重要的作用。因此，檢測血液中的CD8+CD28- T淋巴細(xì)胞也可能作為血管衰老的評估和心血管風(fēng)險的預(yù)測。

3.2 循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞

內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs）是來自于骨髓的內(nèi)皮細(xì)胞前體，存在于外周血中。越來越多的證據(jù)表明，循環(huán)EPCs在維持血管內(nèi)皮功能完整性方面發(fā)揮著重要作用，其具體作用機(jī)制可能是通過替代功能失調(diào)的內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)而促進(jìn)損傷內(nèi)皮的再生和修復(fù)。因此，循環(huán)EPCs的減少會導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，血管彈性受損。在健康男性中，循環(huán)EPCs與弗明漢危險評分呈顯著負(fù)相關(guān)。事實上，隨著年齡增長，循環(huán)EPCs的降低可能引起內(nèi)皮功能障礙和動脈彈性受損。因此，EPCs的水平變化是累積性心血管風(fēng)險的生物標(biāo)志物。EPCs在血液中存在的數(shù)量較少，成熟的CD34+CD144+ EPCs在成年人外周血單核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）中的比例約為0.06%，在老年人群中比例更低，較難與血液中的其它含量豐富的T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞通過流式細(xì)胞技術(shù)一起檢出，在臨床普及推廣上存在一定的限制。

3.3 循環(huán)內(nèi)皮微粒

按照大小、生成方式以及釋放方式，細(xì)胞外囊泡分為外泌體、微粒體（microparticles，MPs）、凋亡體。血漿微粒體的異質(zhì)性主要是由于他們來源于不同的細(xì)胞，包括紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板以及內(nèi)皮細(xì)胞。這些MPs中含有豐富的活性蛋白、DNA、RNA、miRNA以及脂質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的大多數(shù)細(xì)胞在復(fù)制性衰老（replicative senescence）和損傷誘導(dǎo)性衰老（damage-induced senescence）過程中，MPs的水平增加了10倍以上。

定義為直徑在0.1-1.0μm之間的CD31+CD42-循環(huán)內(nèi)皮微粒（endothelial microparticles，EMPs）被報道與baPWV有良好的正相關(guān)性（r=0.371, p=0.008），可以是內(nèi)皮損傷和血管僵硬度增加的重要標(biāo)志物。與年輕人相比，健康老年人（60±6歲）血漿中的CD31+CD41−、CD144+和CD62e+ EMPs的濃度相較于健康年輕人（26±3歲）有30%-50%的顯著增加，其中部分EMPs與收縮壓和PWV顯著正相關(guān)，三種EMPs均和FMD顯著負(fù)相關(guān)。此外，循環(huán)CD31+CD41−和CD144+ EMPs也被報道在不同程度上和高血壓、高血脂和代謝綜合征相關(guān)。因此，EMPs可被認(rèn)為是增齡相關(guān)的血管損傷和代謝紊亂的標(biāo)志物。由于EMPs直徑較小，檢測需要一定的技術(shù)水平，并且不同研究團(tuán)隊通過不同表面標(biāo)記物定義的EMPs種類較多，需基于統(tǒng)一的表面標(biāo)記物的EMP定義，臨床上普及推廣尚存在一定的限制。

4、其它功能性標(biāo)志物

4.1 DNA甲基化

衰老的血液中存在異常的DNA甲基化修飾。血液中低水平的DNA甲基化與AS進(jìn)展和心血管風(fēng)險增加有關(guān)。在AS患者中，單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的基因特異性啟動子DNA甲基化的異常變化可能成為一個有意義的應(yīng)用于臨床的診斷標(biāo)志物。在742名老年男性血液中，長散布核元件-1（long interspersed element-1，LINE-1）的DNA甲基化水平明顯下降，并與血液中高水平的血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）呈負(fù)相關(guān)。另外，在神經(jīng)退行性疾病和老年性腦血管病患者的血漿標(biāo)本中，全局甲基化和羥甲基化的水平都明顯下降，而且DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3α（DNA methyltransferase 3 alpha，DNMT3α）的mRNA也顯著減少。因此，血液中DNA甲基化整體水平的減少也可能作為血管衰老的標(biāo)志物。

此外，DNA甲基化年齡（DNA methylation age，DNAmAge），也稱“表觀遺傳時鐘”（epigenetic clock），能緊密關(guān)聯(lián)從新生到衰老的整個生物學(xué)過程，對整個生命過程中的任何組織進(jìn)行比較準(zhǔn)確的生物學(xué)年齡（biological age，BA）評估。不同的表觀遺傳時鐘源自于不同的DNAmAge評估策略，不論是追蹤了生命過程中來自人體多種組織和細(xì)胞353個基因組位點上的CpG甲基化變化的Horvath時鐘（Horvath’s clock），還是僅評估單一血液中與年齡相關(guān)的71個CpG位點甲基化變化的Hannum時鐘，以及納入10個臨床指標(biāo)（實際年齡、白蛋白、肌酐、血糖、CRP等）及血液中513個CpG位點甲基化變化的預(yù)測表型年齡（phenotypic age）的Levine時鐘，均能較好的反映整個生命周期中的血液年齡，進(jìn)而影響及反映血管衰老的狀況。目前這些甲基化時鐘均是基于國外人群樣本所得，是否適合國人生物學(xué)年齡的評估進(jìn)而指征國人的血管衰老還有待驗證。國人也需要建立基于國人樣本的DNA甲基化時鐘。

DNAmAge可以作為血管衰老的標(biāo)志物，但由于DNAmAge評估的技術(shù)水平和成本較高，臨床上較難推廣。

4.2 循環(huán)免疫球蛋白G的糖基化

免疫球蛋白G（Immunoglobulin G，IgG）可被糖基化修飾（N-glycosylation）進(jìn)而調(diào)控其功能及系統(tǒng)炎癥狀態(tài)，并且大部分糖基化模式與衰老密切相關(guān)。血漿IgG的重鏈的天冬酰胺197（Asn197）位點上的糖基化模式通過超高效液相色譜（ultra performance liquid chromatography）分析可呈現(xiàn)24種糖基化模式的波峰（glycan peak 1-24，GP1-24）。對其中三種糖基化（GP6，GP14，GP15）水平的組合分析可解釋58%的實際年齡和生物學(xué)年齡的變化。由于檢測技術(shù)水平和成本較高，臨床上較難推廣。

4.3 血液外泌體非編碼RNAs

非編碼RNAs（ncRNAs），包括microRNAs（miRNAs）和長非編碼RNAs（lncRNAs），在血管衰老過程中發(fā)揮著重要作用。血脂異常、高血糖和高血壓都會導(dǎo)致血管細(xì)胞內(nèi)miR-34a表達(dá)的異常升高，通過影響內(nèi)皮細(xì)胞以及血管平滑肌細(xì)胞的功能，導(dǎo)致炎癥和血管衰老。增齡以及多種增齡相關(guān)疾病患者血液中均檢出miR-34a的濃度顯著增加，提示血液中miR-34a的水平也可能作為衰老及血管衰老的標(biāo)志物。外泌體miRNA也是潛在的血管衰老的生物學(xué)標(biāo)志物。外泌體通過自分泌或者旁分泌的方式向鄰近或者遠(yuǎn)處的細(xì)胞傳遞信號，從而參與細(xì)胞生理功能的調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，血液中和血管組織中外泌體來源的miRNA通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等的功能、ECM的重塑以及炎癥因子的分泌，進(jìn)而調(diào)控血管衰老。老年人血漿中外泌體miR-501-3p水平的升高與血管僵硬度相關(guān)。血漿中外泌體miR-34a濃度也被報道隨增齡及增齡相關(guān)疾病而增加。miRNA及外泌體miRNA由于在體內(nèi)半衰期較短，受各種疾病和環(huán)境因素影響較大，是否適宜單獨作為血管衰老標(biāo)志物在臨床上普及應(yīng)用還需要進(jìn)一步驗證。

4.4 循環(huán)代謝物

人體的代謝物涉及多種生理過程，包括各種無機(jī)或有機(jī)大分子及其衍生物，如氨基酸、核酸、碳水化合物、脂肪酸、功能性營養(yǎng)物質(zhì)（如維生素和輔助因子），以及諸如性激素、藥物中間體和毒素等化合物。人類代謝組數(shù)據(jù)庫（human metabolome database，HMDB）已經(jīng)注釋了200000多種包括內(nèi)源性（身體合成或產(chǎn)生）和外源性（來自環(huán)境）的代謝物。目前對代謝物進(jìn)行定性定量分析的兩種常用的技術(shù)手段為高效液相色譜聯(lián)合質(zhì)譜分析（high-performance liquid chromatography-triple quadruple mass spectrometry，LC-MS/MS）和核磁共振技術(shù)（nuclear magnetic resonance，NMR）。

血液中含有大量的內(nèi)源性產(chǎn)生的或從環(huán)境吸收的代謝物，部分來自于高度可遺傳的代謝物、或是受腸道微生物組、生活方式選擇如吸煙或飲食的影響，更大部分代謝物的關(guān)鍵決定因素仍不為人所知。其中飲食和腸道微生物組對循環(huán)代謝物的決定作用和預(yù)測能力最為顯著。部分重要的代謝物可對多種常見疾病的風(fēng)險提供額外的預(yù)測信息，如心血管疾病、II型糖尿病和癡呆癥等。

人的衰老伴隨著多種生理和病理的改變，如脂質(zhì)和脂蛋白、氨基酸、類固醇激素、腸道微生物組、飲食、炎癥、氧化應(yīng)激狀態(tài)的變化以及肝腎功能的衰退等，均會帶來血液和尿液中的代謝物組分和水平的變化。如多項研究顯示衰老伴隨著血液中色氨酸（tryptophan）水平的下降和酪氨酸（tyrosine）水平的增加；而在另外一項快速衰老的模型中觀測到血漿中L-亮氨酸（L-methionine）水平的顯著增加。衰老常伴隨著血液中更高水平的膽固醇、多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）、磷脂膽堿（phosphatidyl choline）的代謝產(chǎn)物氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide，TMAO）以及鞘脂類（sphingolipids）的神經(jīng)酰胺（ceramide）等。這些分子都是心血管疾病的危險因素，也可能作為血管衰老的生物標(biāo)志物。衰老也常伴隨著血液中一些代謝物水平的降低，如谷氨酰胺/維生素B13的代謝產(chǎn)物尿苷（uridine）。尿苷不僅在老年群體血液中含量顯著下降，尿苷本身也擁有包括提升干細(xì)胞活力、促進(jìn)組織修復(fù)和再生、提高大腦認(rèn)知及預(yù)防老年癡呆、改善睡眠等一系列預(yù)防和延緩衰老的功能。

4.5 尿液中的代謝物衰老過程與新陳代謝和氧化應(yīng)激密切相關(guān)，尿液因為積累了身體的變化，也是發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物的一個非常好的來源。通過對衰老的大鼠和人的尿液的蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)的分析顯示，尿液中的隨衰老變化的蛋白質(zhì)和代謝產(chǎn)物多與腎臟的衰老相關(guān)。2012年通過LC-MS/MS技術(shù)分析獼猴血漿中和尿液中DNA和RNA的氧化產(chǎn)物水平表明，獼猴血液中和尿液中來自DNA的氧化產(chǎn)物8-氧化脫氧鳥苷（8-oxo-7,8-dihydrodeoxyguanosine，8-oxo-dGsn）和RNA的氧化代謝產(chǎn)物8-氧化鳥苷（8-oxo-7,8-dihydroguanosin，8-oxoGsn）的水平均隨增齡而增加，其中以尿液中的8-oxoGsn增加最為顯著，并且由于尿液樣本很容易獲得，因此推測尿液中的8-oxoGsn可以作為衰老的標(biāo)志物。在人體中，患有心血管疾病的衰弱患者中，尿液中的8-oxoGsn與患者發(fā)生輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）獨立相關(guān)，顯示出87.5%的敏感性和69.5%的特異性，提示8-oxoGsn是早期篩查患有心血管疾病的虛弱患者M(jìn)CI風(fēng)險的一個有用指標(biāo)。

不論是循環(huán)代謝物還是尿液中的代謝物，檢測的技術(shù)水平和成本均較高，臨床上較難推廣。

推薦要點：

1. 循環(huán)CD8+CD28-   T淋巴細(xì)胞亞群的增加反映機(jī)體的免疫衰老和慢性炎癥狀態(tài)，增加心血管風(fēng)險（A級證據(jù)，IIa級推薦）；

2. 循環(huán)EPC水平的降低與衰老、內(nèi)皮損傷和內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)，是累積性心血管風(fēng)險的有效生物標(biāo)志物（A級證據(jù)，IIb級推薦）；

3. 多種DNAmAge模型均能較好的反映整個生命周期中的血液年齡進(jìn)而影響及反映血管衰老的狀況。但由于DNAmAge評估的技術(shù)難度和成本較高，較難推廣（A級證據(jù)，IIb級推薦）；

4. 血液中的IGF-1蛋白、FGF21蛋白、Fibulin-1蛋白、HERVK-Env蛋白、ncRNAs及循環(huán)代謝物，血液中的EMPs；血液中IgG糖基化模式以及DNA甲基化水平和模式和尿液中的代謝物可能作為潛在的血管衰老標(biāo)志物，但需要在后續(xù)的隊列性研究中驗證（C級證據(jù)，IIb級推薦）。