摘 要
高危型人乳頭狀瘤病毒(HPV)感染導(dǎo)致的惡性腫瘤包括宮頸癌、肛門癌、陰莖癌、外陰癌、陰道癌和頭頸部腫瘤等，其中頭頸部腫瘤的疾病負(fù)擔(dān)僅次于宮頸癌。頭頸部腫瘤多源于鱗狀上皮細(xì)胞的惡性病變，主要包括口腔癌、咽癌(包括鼻咽癌、口咽癌和下咽癌)和喉癌。頭頸部腫瘤的主要危險(xiǎn)因素是吸煙、頻繁飲酒和HPV感染。近年來(lái)，全球HPV相關(guān)頭頸部腫瘤發(fā)病率處于上升趨勢(shì)，且在高收入國(guó)家中尤為顯著。中國(guó)HPV相關(guān)頭頸部腫瘤的疾病負(fù)擔(dān)和變化趨勢(shì)尚未明確，一些小樣本單中心的研究提示了可能存在的高HPV感染率和上升趨勢(shì)，但研究間存在HPV檢測(cè)方法學(xué)的不同和地區(qū)差異性。頭頸部腫瘤部位中已證實(shí)由HPV感染導(dǎo)致的是口咽癌，HPV與其他部位的關(guān)系尚未明確，相關(guān)研究較為匱乏。文章將從HPV感染與頭頸部腫瘤的關(guān)系研究入手，比較全球研究和中國(guó)研究的頭頸部腫瘤中HPV感染的差異，深入探討HPV感染與不同類別頭頸部腫瘤之間的關(guān)系，旨在總結(jié)目前最新的研究進(jìn)展，以期深入推進(jìn)相關(guān)研究。
【關(guān)鍵詞】頭頸部腫瘤；人乳頭狀瘤病毒；流行病學(xué)研究；人乳頭狀瘤病毒陽(yáng)性率
頭頸部腫瘤是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其中90%以上源于頭部和頸部鱗狀上皮細(xì)胞的惡性病變。頭頸部腫瘤的發(fā)病部位包括口腔、咽部(鼻咽、口咽和下咽)和喉部。據(jù)GLOBOCAN估計(jì)，2020年全球共有頭頸部腫瘤新發(fā)病例93.1萬(wàn)例，死亡病例46.7萬(wàn)例，在所有惡性腫瘤中均位居第7位。此外，頭頸部腫瘤患者的自殺率(63.4/100000)在所有惡性腫瘤中居全球第2位。世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer, IARC)報(bào)告顯示，2020年中國(guó)頭頸部腫瘤的發(fā)病和死亡人數(shù)預(yù)估達(dá)14.2萬(wàn)和7.4萬(wàn)。
目前研究已明確吸煙和頻繁飲酒是頭頸部腫瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。雖然煙草和酒精在世界范圍內(nèi)被嚴(yán)格限制，但頭頸部腫瘤的發(fā)病率仍居高不下，提示了其他危險(xiǎn)因素的重要作用。這些危險(xiǎn)因素包括遺傳因素、性別、嚼食檳榔和人乳頭狀瘤病毒(human papillomavirus, HPV)感染等。有研究表明，HPV相關(guān)頭頸部腫瘤的發(fā)病率顯著上升，此現(xiàn)象在高收入國(guó)家尤為明顯，因此，亟待進(jìn)一步探討HPV感染與頭頸部腫瘤的關(guān)系。
迄今為止，我國(guó)關(guān)于HPV相關(guān)頭頸部腫瘤的研究較少，頭頸部腫瘤發(fā)病率和疾病負(fù)擔(dān)的現(xiàn)況與變化趨勢(shì)尚無(wú)定論。此外，HPV檢測(cè)存在方法學(xué)差異性和地區(qū)差異性，樣本量也是造成研究結(jié)果不一致的影響因素。本文主要從介紹HPV、HPV和頭頸部腫瘤的關(guān)系入手，旨在全面探討HPV感染機(jī)制，比較HPV檢測(cè)方法，并對(duì)HPV與各部位頭頸部腫瘤的關(guān)系研究進(jìn)行綜述。
一、HPV概述
1．HPV：
HPV是一種長(zhǎng)徑約55 nm的嗜黏膜上皮、無(wú)包膜、環(huán)狀雙鏈DNA病毒，長(zhǎng)度約為8000個(gè)堿基對(duì)，多通過(guò)性行為傳播。目前已知的HPV亞型>200種，其中大約有51種可導(dǎo)致各種疾病。約14種亞型被定義為與惡性腫瘤相關(guān)的高危型HPV，其中HPV16和HPV18最為常見(jiàn)。HPV病毒基因根據(jù)功能分為3個(gè)區(qū)域：(1)早期控制區(qū)：用于編碼病毒周期，對(duì)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化起重要作用，包括E1、E2、E4、E5、E6和E7，部分HPV亞型有E3和E8；(2)晚期控制區(qū)：編碼病毒顆粒的衣殼蛋白，包括主要衣殼蛋白L1和次要衣殼蛋白L2；(3)長(zhǎng)控制區(qū)：又稱上游調(diào)控區(qū)，編碼含纈酪肽蛋白即p97，可調(diào)控病毒復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，是HPV病毒DNA變異度最高的一段區(qū)域。目前發(fā)現(xiàn)并證實(shí)的與HPV感染相關(guān)的惡性腫瘤包括宮頸癌、頭頸部腫瘤、肛門癌、陰莖癌、陰道癌和外陰癌。據(jù)估計(jì)，全球每年因HPV感染造成的發(fā)病人數(shù)達(dá)69萬(wàn)，其中82.6%為宮頸癌，頭頸部腫瘤位列第2位。
2．HPV致癌機(jī)制：HPV感染機(jī)體后大多是一過(guò)性的，此時(shí)HPV多為游離態(tài)，隨即被機(jī)體清除，這意味著大多數(shù)HPV陽(yáng)性的人不會(huì)發(fā)展為有臨床意義的癌前病變。當(dāng)游離態(tài)的HPV與宿主細(xì)胞基因組整合時(shí)，從E2基因處斷裂，使得癌基因E6和E7解除抑制狀態(tài)從而過(guò)表達(dá)，造成HPV持續(xù)感染。一方面，E6蛋白與具有泛素連接酶活性的E6相關(guān)蛋白結(jié)合，通過(guò)泛素化作用降解抑癌蛋白p53；另一方面，E7蛋白可以抑制視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(retinoblastoma protein, pRb)的表達(dá)，并激活細(xì)胞周期的DNA合成期。與pRb有負(fù)向調(diào)控關(guān)系的p16表達(dá)量增加來(lái)抑制細(xì)胞周期的激活，但E7癌蛋白可通過(guò)刺激周期蛋白A和E基因的表達(dá)來(lái)逃避p16的抑制作用，最終導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。此外，HPV感染不僅能激活原癌基因，而且可抑制細(xì)胞凋亡過(guò)程，造成細(xì)胞永生化。
二、HPV與頭頸部腫瘤
近年來(lái)，頭頸部腫瘤在較年輕人群中越來(lái)越常見(jiàn)。在部分發(fā)達(dá)國(guó)家由于性行為的轉(zhuǎn)變，如早發(fā)、缺乏避孕套、多個(gè)性伴侶和性行為增加等導(dǎo)致HPV感染，使得HPV相關(guān)頭頸部腫瘤患者人數(shù)呈現(xiàn)日益增長(zhǎng)的趨勢(shì)。據(jù)估計(jì)，目前在中國(guó)每年因HPV感染發(fā)病和死亡的頭頸部腫瘤患者數(shù)分別是3340例和1701例。
有研究表明，HPV陽(yáng)性和HPV陰性頭頸部腫瘤患者存在差異。HPV陽(yáng)性多見(jiàn)于較年輕患者；HPV陰性患者多有p53突變，該情況在HPV陽(yáng)性患者中幾乎不存在，提示了兩者的發(fā)病機(jī)制不同。此外，HPV陽(yáng)性患者的預(yù)后好于HPV陰性患者，主要表現(xiàn)為對(duì)放化療的反應(yīng)更好和5年生存率更高。造成該差異的原因可能包括E6癌蛋白增加放化療的敏感性、長(zhǎng)期致癌物暴露導(dǎo)致區(qū)域癌化現(xiàn)象、免疫系統(tǒng)的不同作用等。初始癥狀方面，HPV陽(yáng)性患者更常有頸部腫塊，而HPV陰性患者中更常見(jiàn)的是喉嚨痛和吞咽困難等。
HPV與頭頸部腫瘤的關(guān)系研究一直受限于HPV檢測(cè)方法。不同地點(diǎn)、不同樣本類別和檢測(cè)方法都會(huì)對(duì)HPV檢測(cè)有影響。大多數(shù)研究基于PCR檢測(cè)組織樣本中的HPV DNA。但HPV感染大多是一過(guò)性的，PCR無(wú)法分辨一過(guò)性感染和持續(xù)性感染，導(dǎo)致很多假陽(yáng)性結(jié)果的出現(xiàn)。還有通過(guò)p16免疫組織化學(xué)或原位雜交檢測(cè)HPV。基于逆轉(zhuǎn)錄酶PCR評(píng)估E6/E7 mRNA表達(dá)量的mRNA檢測(cè)因其高靈敏度和特異度被確定為HPV檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其檢測(cè)技術(shù)的復(fù)雜性，在常規(guī)臨床實(shí)踐中的應(yīng)用并不多見(jiàn)；p16檢測(cè)因其操作簡(jiǎn)便廣泛應(yīng)用于臨床，但特異度較低。目前一些研究者開(kāi)始嘗試多種檢測(cè)方法的聯(lián)合使用。
各頭頸部腫瘤部位中HPV的陽(yáng)性率也有很大差別。HPV陽(yáng)性率能反映其關(guān)系強(qiáng)度和HPV相關(guān)的疾病負(fù)擔(dān)。我們將從HPV感染與各部位頭頸部腫瘤的關(guān)系研究分別展開(kāi)論述。
1．HPV與口腔癌：口腔癌常見(jiàn)的發(fā)病部位是舌頭和口腔底。據(jù)估計(jì)，2020年全球口腔癌的預(yù)估發(fā)病和死亡人數(shù)分別為37.8萬(wàn)和17.8萬(wàn)。目前得到廣泛認(rèn)可的口腔癌危險(xiǎn)因素包括吸煙、嚼食檳榔和飲酒。HPV感染在口腔癌發(fā)展中起到的作用仍存在爭(zhēng)議�？谇话┲蠬PV陽(yáng)性率為20%~64%，且多為HPV16感染。有研究顯示，口腔癌患者的HPV陽(yáng)性率高于健康對(duì)照組。然而有些研究只檢測(cè)了HPV16和HPV18，并沒(méi)有進(jìn)一步細(xì)分其他亞型。
一項(xiàng)納入全球29個(gè)國(guó)家共1264份口腔癌樣本的研究采用HPV DNA檢測(cè)技術(shù)聯(lián)合mRNA或p16進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示，口腔癌的HPV DNA陽(yáng)性率約7.4%，其中mRNA陽(yáng)性率4.5%，p16陽(yáng)性率3.6%，表明HPV并非口腔癌的主要病因。中國(guó)的一項(xiàng)薈萃分析研究顯示，中國(guó)的HPV DNA陽(yáng)性率高達(dá)52%，但該研究的檢測(cè)方法只基于PCR，并無(wú)mRNA檢測(cè)，其結(jié)果仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。除此之外，很多HPV陽(yáng)性口腔癌樣本的p16檢測(cè)結(jié)果為陰性，HPV陰性樣本中也存在p16陽(yáng)性的情況，同時(shí)，無(wú)法確定病毒癌基因在HPV和p16雙陽(yáng)性樣本中的表達(dá)。綜上，HPV與口腔癌的關(guān)系還需要進(jìn)一步的研究確認(rèn)。
2．HPV與鼻咽癌：鼻咽癌指發(fā)生于鼻咽腔頂部和側(cè)壁的惡性腫瘤，多在東亞和東南亞流行。近些年，鼻咽癌的發(fā)病率逐漸下降，有可能歸功于生活方式和環(huán)境的改變。GLOBOCAN結(jié)果顯示，2020年全球鼻咽癌的發(fā)病和死亡人數(shù)分別為13.3萬(wàn)和8萬(wàn)。鼻咽癌的危險(xiǎn)因素包括EB病毒感染、遺傳易感因素、吸煙、飲酒、食用腌制食物等。鼻咽癌發(fā)病可能與HPV感染有關(guān)。一項(xiàng)全球大樣本研究測(cè)出的HPV陽(yáng)性率為7.9%。中國(guó)一項(xiàng)納入了1328例鼻咽癌患者的研究聯(lián)合了HPV DNA和p16技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示，DNA/p16陽(yáng)性率為7.7%，與全球數(shù)據(jù)相似。但與此同時(shí)，其他研究顯示HPV感染與鼻咽癌無(wú)關(guān)。HPV感染是否和鼻咽癌發(fā)病有關(guān)聯(lián)尚無(wú)決定性證據(jù)。
3．HPV與口咽癌：口咽癌是指發(fā)生于軟腭、扁桃體、舌根、會(huì)厭周圍及咽壁等的惡性腫瘤。據(jù)估計(jì)，2020年全球口咽癌的發(fā)病和死亡人數(shù)分別是9.8萬(wàn)和4.8萬(wàn)，發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。與上述口腔癌和鼻咽癌不同的是，高危型HPV感染是口咽癌的重要危險(xiǎn)因素。尤其是HPV16，現(xiàn)已被公認(rèn)為造成口咽癌發(fā)病率上升的主要原因，HPV陽(yáng)性口咽癌患者3年生存率高達(dá)82.4%。
關(guān)于HPV在口咽癌中的陽(yáng)性率研究是頭頸部腫瘤中較多的研究，但這些研究存在顯著的地域差異，陽(yáng)性率在10%~85%之間，如瑞典的口咽癌HPV陽(yáng)性率為70%，英國(guó)為55%、德國(guó)為53%、日本為50.2%、巴西為38.3%、荷蘭為29%、西班牙為10%等。另有一項(xiàng)納入全球29個(gè)國(guó)家共1090份口咽癌樣本的研究顯示，HPV DNA陽(yáng)性率約為24.9%，其中mRNA陽(yáng)性率為22.7%，p16陽(yáng)性率為19.4%。IARC數(shù)據(jù)顯示，HPV在口咽癌中的陽(yáng)性率為30.8%，雖然和上述全球研究略有差異，但整體可以反映HPV感染在口咽癌發(fā)生發(fā)展中的重要作用。中國(guó)的一項(xiàng)研究中口咽癌的HPV陽(yáng)性率為57.6%。
考慮到HPV在口咽癌中的重要性，2017年頒布的第8版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)癌癥分期系統(tǒng)將HPV感染作為口咽癌分期的重要標(biāo)準(zhǔn)(p16檢測(cè)結(jié)果作為HPV感染的替代標(biāo)志物)。2018年，美國(guó)病理學(xué)家學(xué)會(huì)發(fā)布了關(guān)于頭頸部腫瘤中HPV檢測(cè)的指南，建議對(duì)所有新發(fā)口咽癌患者進(jìn)行p16檢測(cè)，此外，口咽癌患者的HPV檢測(cè)可由病理學(xué)家或臨床醫(yī)師自行決定。
4．HPV與下咽癌：下咽癌是指在梨狀窩、環(huán)狀軟骨后區(qū)、喉咽后壁區(qū)發(fā)生的惡性腫瘤。下咽癌的預(yù)后很差，5年生存率僅有30%~35%。據(jù)估計(jì)，2020年全球下咽癌的發(fā)病和死亡人數(shù)分別為8.4萬(wàn)和3.8萬(wàn)。下咽癌患者多有吸煙史和酗酒史，平均年齡63歲，大多數(shù)是白種人。目前尚未發(fā)現(xiàn)HPV在下咽癌的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。研究顯示，HPV在下咽癌中的陽(yáng)性率僅為6.4%，且p16的高表達(dá)和下咽癌患者的生存無(wú)關(guān)。中國(guó)的研究顯示，HPV陽(yáng)性率為22.9%，遠(yuǎn)高于全球平均水平，因HPV檢測(cè)方法與國(guó)外研究不同而仍存在爭(zhēng)議。中國(guó)的HPV與下咽癌的關(guān)系研究仍需大樣本多中心研究證據(jù)支撐。
5．HPV與喉癌：喉癌指發(fā)生于喉部的惡性腫瘤。喉癌的發(fā)生發(fā)展具有明顯的人種差異。與白種人相比，非裔美國(guó)人的發(fā)病年齡更小，發(fā)病率和死亡率更高。喉癌的5年生存率在過(guò)去40年間一直有下降的趨勢(shì)，現(xiàn)為63%左右。據(jù)估計(jì)，2020年全球喉癌的發(fā)病和死亡人數(shù)分別是18.5萬(wàn)和10萬(wàn)。喉癌的危險(xiǎn)因素主要是吸煙和飲酒，接觸其他環(huán)境因素如石棉、多環(huán)芳烴、紡織粉塵等也可能增加罹患喉癌的風(fēng)險(xiǎn)。
研究者最初認(rèn)為HPV與喉癌發(fā)生無(wú)關(guān)。然而，有研究表明，HPV在喉癌中的陽(yáng)性率約為20%~30%，提示其可能與喉癌發(fā)病有關(guān)。而喉癌的預(yù)后與HPV之間的關(guān)系尚不明確。一項(xiàng)納入全球29個(gè)國(guó)家共1042份喉癌樣本的橫斷面研究顯示，喉癌中HPV DNA陽(yáng)性率約為5.7%。中國(guó)的一項(xiàng)病例對(duì)照研究納入了300例喉癌患者，檢測(cè)到的HPV陽(yáng)性率是7%，其中HPV16均處于持續(xù)感染狀態(tài)。值得注意的是，HPV DNA和p16檢測(cè)的一致性較差，無(wú)法通過(guò)p16檢測(cè)判定HPV感染情況。HPV與喉癌的關(guān)系有一部分證據(jù)，可能與喉癌發(fā)病有關(guān)。
三、HPV疫苗與頭頸部腫瘤
接種HPV疫苗是預(yù)防HPV感染的有效手段。目前HPV疫苗接種人群絕大多數(shù)是年輕女性，而HPV也可能通過(guò)性行為傳播，導(dǎo)致越來(lái)越多的男性HPV感染者出現(xiàn)。用來(lái)預(yù)防宮頸癌的HPV疫苗所針對(duì)的HPV亞型包括HPV16和HPV18等，其中HPV16在頭頸部腫瘤中也起到重要的致癌作用。雖然目前沒(méi)有直接證據(jù)表明HPV疫苗可以預(yù)防頭頸部腫瘤，美國(guó)開(kāi)展的一項(xiàng)橫斷面研究顯示，接種四價(jià)疫苗(包括HPV6、HPV11、HPV16和HPV18)的成年人HPV感染率顯著降低。除此之外，在英國(guó)和哥斯達(dá)黎加的研究也得出了相同的結(jié)論�？偨Y(jié)來(lái)說(shuō)，HPV疫苗的推廣給控制頭頸部腫瘤的發(fā)生發(fā)展帶來(lái)了可能性。
四、總結(jié)
本文系統(tǒng)全面地論述了關(guān)于HPV與頭頸部腫瘤關(guān)系的進(jìn)展，納入了此前容易忽視的解剖學(xué)部位，如HPV與鼻咽癌和下咽癌的關(guān)系研究。近年來(lái)，全球HPV相關(guān)頭頸部腫瘤的疾病負(fù)擔(dān)有上升趨勢(shì)，其在發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)病率預(yù)計(jì)不久之后將超過(guò)宮頸癌，成為最主要的HPV相關(guān)惡性腫瘤。然而，目前關(guān)于頭頸部腫瘤的防治策略和措施仍有待研究。推廣HPV疫苗人群范圍或可在一定程度上減緩頭頸部腫瘤的發(fā)病。
目前中國(guó)仍缺乏關(guān)于HPV相關(guān)頭頸部腫瘤的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，需大樣本多中心研究評(píng)估我國(guó)HPV感染在頭頸部腫瘤中的作用。希望本文能提高研究者和臨床醫(yī)師對(duì)HPV相關(guān)頭頸部腫瘤的關(guān)注度，推進(jìn)基于HPV感染的頭頸部腫瘤的防治研究。
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