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中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)兒科醫(yī)師分會(huì)風(fēng)濕免疫學(xué)組

執(zhí)　筆：馮　丹，朱　赟，黃文彥，李曉忠

參與審定專(zhuān)家（按姓氏漢語(yǔ)拼音順序排序）：安云飛，關(guān)鳳軍，韓彤昕，郝　勝，侯　俊，胡　堅(jiān)，黃文彥，賴(lài)建銘，李曉忠，李永柏，毛華偉，蘇改秀，孫良忠，唐雪梅，王曉川，吳鳳岐，吳小川，俞海國(guó)，周　緯

參與制定專(zhuān)家（按單位及姓氏首字漢語(yǔ)拼音順序排序）：北京大學(xué)第一醫(yī)院（齊建光）；成都市婦女兒童中心醫(yī)院（方　鈺，張　偉）；重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（安云飛，陳風(fēng)華，唐雪梅）；大連市婦女兒童醫(yī)療中心（劉　艷）；復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院（王曉川）；廣州市婦女兒童醫(yī)療中心（李　豐）；哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院（曲書(shū)強(qiáng)）；海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心（徐志泉）；海南省人民醫(yī)院（張國(guó)珍）；河北省兒童醫(yī)院（張東風(fēng)）；河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院（戎贊華，趙　雪）；湖北省婦幼保健院（吳曉林）；湖北民族大學(xué)附屬民大醫(yī)院（盧　巧）；湖南省人民醫(yī)院（楊曼瓊）；華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院（胡秀芬）；吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院（楊思睿）；江西省兒童醫(yī)院（彭曉杰）；解放軍總醫(yī)院兒科醫(yī)學(xué)部（胡曉紅）；南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（樊志丹，俞海國(guó)）；南方醫(yī)科大學(xué)附屬中山市博愛(ài)醫(yī)院（李小琳）；南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院（孫良忠）；內(nèi)蒙古婦女兒童醫(yī)院（譚春秋）；寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院（陸　彪，劉　靜）；青島大學(xué)附屬醫(yī)院（李　蕾，張秋業(yè)）；山東大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（張洪霞）；山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院（王　莉）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心（周　緯）；上海市兒童醫(yī)院  上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院（馮　丹，黃文彥，郝　勝）；深圳市兒童醫(yī)院（李永柏）；首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院（侯　俊，賴(lài)建銘，蘇改秀，吳鳳岐）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院（胡　艷，韓彤昕，毛華偉，孫　菲）；四川大學(xué)華西第二醫(yī)院（董麗群，喬莉娜）；蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（李曉忠，朱　赟）；天津市兒童醫(yī)院（胡　堅(jiān)，劉　力）；溫州醫(yī)科大學(xué)附屬育英兒童醫(yī)院（鄭雯潔）；武漢兒童醫(yī)院（尹　薇）；烏魯木齊兒童醫(yī)院（米爾扎提，趙冬梅）；西安市第三醫(yī)院（周　南）；西安市兒童醫(yī)院（耿玲玲，李小青）；廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（肖繼紅）；新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院（楊達(dá)勝）；徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院（關(guān)鳳軍）；延安大學(xué)附屬醫(yī)院（李　莉）；云南省第一人民醫(yī)院（王亞軍）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院（盧美萍）；鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院（彭　韶）；中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院（杜　悅）；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院（李　冀，唐曉艷）；中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院（吳小川）；中日友好醫(yī)院（惠　秦）

中國(guó)實(shí)用兒科雜志  2023 Vol.38（7）：489-497

摘要

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性血管炎（AAV）在兒童時(shí)期少見(jiàn)，但臨床表現(xiàn)多樣且進(jìn)展迅速，病死率較高；我國(guó)目前尚無(wú)兒童AAV診斷與治療共識(shí)，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)兒科醫(yī)師分會(huì)風(fēng)濕免疫學(xué)組制定此共識(shí)，以指導(dǎo)我國(guó)兒童AAV診斷與治療。目前尚缺乏大樣本流行病學(xué)資料以及兒童AAV隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，因此，該共識(shí)絕大多數(shù)借鑒成人資料以及兒童相關(guān)總結(jié)，結(jié)合中國(guó)實(shí)際情況對(duì)AAV包括顯微鏡下多血管炎（MPA）、肉芽腫性多血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）的診斷及治療作出建議。兒童AAV臨床表現(xiàn)多樣，在治療前需進(jìn)行疾病活動(dòng)度評(píng)估，對(duì)嚴(yán)重、活動(dòng)性患者推薦CD20單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)緩解；嚴(yán)重、非活動(dòng)性患者推薦霉酚酸酯聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療。早期診斷、規(guī)范個(gè)體化治療、長(zhǎng)期管理，是提高AAV長(zhǎng)期緩解及生存質(zhì)量的保障。

關(guān)鍵詞

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（antineutrophil cytop-lasmic antibody，ANCA）相關(guān)性血管炎（ANCA associated vasculitis，AAV）是一組寡或無(wú)免疫復(fù)合物沉積的壞死性血管炎，包括顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）、肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA；既往稱(chēng)為韋格納肉芽腫）和嗜酸性肉芽腫性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA；既往稱(chēng)為Churg-Strauss綜合征）［1-3］。AAV主要累及中小血管并以多器官系統(tǒng)受累為臨床特征，其中呼吸道和腎臟為最常累及的器官。兒童時(shí)期發(fā)病的AAV少見(jiàn)，且以MPA和GPA為主［1-3］。兒童AAV起病突然，臨床表現(xiàn)多樣且進(jìn)展迅速，病死率較高。早期診斷、及時(shí)規(guī)范治療、病情評(píng)估對(duì)改善預(yù)后具有重要意義。由于兒童AAV發(fā)病率較低，目前尚缺乏大樣本流行病學(xué)資料以及兒童AAV隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，因此，本共識(shí)絕大多數(shù)借鑒成人資料以及兒童相關(guān)總結(jié)，借鑒2019年歐洲兒科風(fēng)濕病學(xué)組織（pediatric Rheumatology in Europe，SHARE）倡議和2021年兒童關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病研究聯(lián)盟（Childhood Arthritis and Rheumato-logy Research Alliance，CARRA）并結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況形成本次專(zhuān)家共識(shí)。

1　流行病學(xué)

兒童AAV流行病學(xué)資料較少，以女性多見(jiàn)，發(fā)病高峰期和診斷時(shí)的中位年齡為12～14歲，日本兒童AAV的估計(jì)患病率為（3.41～4.28）/100萬(wàn)［2］。法國(guó)兒童AAV的年發(fā)病率為0.5/100萬(wàn)［3］；瑞典南部?jī)和疓PA和MPA的年發(fā)病率均為1.4/100萬(wàn)，而EGPA年發(fā)病率為0.4/100萬(wàn)［4］。

2　病因

另外，藥物與遺傳背景可能同樣參與AAV的發(fā)病。已證實(shí)可誘發(fā)AAV的藥物包括抗甲狀腺藥物（丙基硫氧嘧啶、卡比馬唑、甲巰咪唑、芐硫尿嘧啶等）、生物制劑（阿達(dá)木單抗、依那西普、英夫利昔單抗等）、抗菌藥物（利福平、異煙肼、呋喃妥因、甲氧芐啶、磺胺甲惡唑等）、緩解病情抗風(fēng)濕藥（D-青霉胺、柳氮磺胺吡啶）等［6］。遺傳背景與AAV關(guān)系越來(lái)越得到關(guān)注，其中MHC基因，尤其是參與干擾素（IFN-γ）信號(hào)通路的如HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQA1、HLA-DQB1、HLA-DRB1、HLA-DRA等基因的單核苷酸多態(tài)性與AAV發(fā)生有顯著關(guān)聯(lián)［7-9］。

3　發(fā)病機(jī)制

AAV的發(fā)病與感染、藥物、環(huán)境因素、遺傳背景有關(guān)，ANCA誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞活化是AAV發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，活化的中性粒細(xì)胞激活NETs、補(bǔ)體系統(tǒng)、細(xì)胞免疫等多種途徑參與AAV的發(fā)生發(fā)展。

4　臨床表現(xiàn)

5　輔助檢查
AAV臨床起病隱匿，臨床表現(xiàn)多不典型，因此早期診斷往往困難，AAV輔助檢查主要用于疾病診斷和病情評(píng)估。包括實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)和病理學(xué)及基因等檢查［13］。
5.1　ANCA檢測(cè)　ANCA 是一組以中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞胞質(zhì)成分為靶抗原的抗體總稱(chēng)。臨床懷疑 AAV時(shí)應(yīng)采用間接免疫熒光（indirect immunofluorescence，IIF）和酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（enzyme?linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè) ANCA 類(lèi)型。應(yīng)用 IIF 檢測(cè) ANCA且根據(jù)熒光染色形態(tài)不同，分為胞質(zhì)型ANCA（cytoplasmic ANCA，c-ANCA）和核周型ANCA（perinuclear ANCA，p-ANCA）及不典型ANCA（不典型c-ANCA和不典型p-ANCA）［14］。c-ANCA 的主要靶抗原是 PR3，p-ANCA 的主要靶抗原是 MPO，用 ELISA法檢測(cè) ANCA 類(lèi)型主要有 PR3-ANCA 和 MPO-ANCA。（1）GPA多出現(xiàn) PR3-ANCA抗體滴度升高和c-ANCA陽(yáng)性。（2）MPA多出現(xiàn) MPO-ANCA抗體滴度升高和p-ANCA陽(yáng)性。研究表明 MPO-ANCA和p-ANCA同時(shí)陽(yáng)性，診斷MPA特異度可達(dá)99%［15］。MPO-ANCA 陽(yáng)性的 GPA 和 PR3-ANCA 陽(yáng)性的 MPA 并不少見(jiàn)，MPO-AAV中6.3%為 GPA，PR3-AAV 中 68.4%為MPA。（3）EGPA患者約40%為ANCA 陽(yáng)性，通常是MPO-ANCA［16-17］。不典型c-ANCA或不典型p-ANCA陽(yáng)性，可出現(xiàn)在炎癥性腸病，其他自身免疫性疾病及感染等患者中［14，16］。其檢測(cè)對(duì)AAV的分型，臨床表現(xiàn)，治療反應(yīng)及預(yù)后判斷具有重要的臨床意義，并且其量值改變可用于A(yíng)AV患者病情監(jiān)測(cè)，因此建議對(duì)抗MPO抗體和抗PR3抗體進(jìn)行定量檢測(cè)�？乖�特異性免疫學(xué)方法檢測(cè) PR3-ANCA 和 MPO-ANCA 可以作為可疑 AAV 和ANCA相關(guān)性腎炎（AAGN）的 ANCA 篩查方法。
5.2　泌尿系統(tǒng)評(píng)估　尿常規(guī)，尿蛋白/肌酐，24 h尿蛋白定量（必要時(shí)），腎功能，泌尿系統(tǒng)超聲。
5.3　呼吸系統(tǒng)評(píng)估　胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、胸片，支氣管鏡（必要時(shí)）。
5.4　免疫系統(tǒng)評(píng)估　體液免疫，細(xì)胞免疫，補(bǔ)體，自身抗體，抗心磷脂抗體，狼瘡抗凝物質(zhì)，抗腎小球基底膜抗體，類(lèi)風(fēng)濕因子，抗環(huán)瓜氨酸肽（Cyclic citrulline peptide，CCP）抗體，HLA-B27。
5.5　血液系統(tǒng)評(píng)估　血常規(guī)，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，凝血纖溶功能。
5.6　循環(huán)系統(tǒng)評(píng)估　心肌酶譜，心臟彩超，心電圖，24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)（必要時(shí)）。
5.7　神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估　頭顱磁共振成像（MRI），磁共振頭顱血管造影（必要時(shí)），腦電圖（必要時(shí)）。
5.8　消化系統(tǒng)評(píng)估　肝功能，腹部B超或腹部CT，胃腸鏡檢查（必要時(shí)）。
5.9　內(nèi)分泌系統(tǒng)評(píng)估　甲狀腺功能，血糖，電解質(zhì)。
5.10　運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)評(píng)估　肌酶，關(guān)節(jié)MRI或B超（必要時(shí)）。
5.11　病理組織學(xué)檢查　病理組織學(xué)檢查對(duì)診斷至關(guān)重要。累及腎臟且無(wú)禁忌者應(yīng)盡快行腎穿刺活檢術(shù)，累及肺、鼻咽喉、皮膚等其他部位者，條件允許可行病理組織活檢術(shù)。
5.12　排除感染　排除鏈球菌、支原體、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、乙肝或丙肝病毒、艾滋病病毒、梅毒螺旋體、人類(lèi)微小病毒B19、水痘-帶狀皰疹病毒、結(jié)核等感染。
5.13　其他檢查　C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、鐵蛋白、耳鼻喉科和眼科檢查發(fā)現(xiàn)聽(tīng)力異常和眼部病變，必要時(shí)完善基因檢測(cè)明確是否有基因突變。

6　診斷及鑒別診斷

6.1　診斷　目前AAV仍無(wú)統(tǒng)一的國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)。血清ANCA陽(yáng)性是臨床疑似AAV的血清學(xué)關(guān)鍵診斷標(biāo)準(zhǔn)。盡管2022年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）/歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（European League Against Rheumatism，EULAR）制定和發(fā)布了新的AAV分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)表2），但旨在血管炎分類(lèi)而不適用于確定血管炎診斷，且主要適用于成年人［18-20］。2019年歐洲SHARE倡議［13］，兒童GPA可參照2008年EULAR/兒科風(fēng)濕病國(guó)際試驗(yàn)組織（Paediatric Rheumat-ology International Trials Organisation，PRINTO）/歐洲兒科風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（Paediatric Rheumatology European Society，PRES）分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，即符合以下6條中3條可診斷：（1）組織病理學(xué)提示動(dòng)脈壁、動(dòng)脈周?chē)�或血管外存在肉芽腫性炎癥。（2）上呼吸道受累：慢性膿腫或血性鼻腔分泌物或反復(fù)鼻出血、肉芽腫、鼻中隔穿孔或鞍鼻畸形、慢性或反復(fù)鼻竇炎。（3）聲門(mén)下、氣管或支氣管狹窄。（4）肺部受累：胸部X線(xiàn)或CT提示結(jié)節(jié)、空洞或固定浸潤(rùn)。（5）腎臟受累：晨尿尿蛋白定性2+或24 h尿蛋白>0.3 g或尿蛋白（mg）/肌酐（mg）比值>30；尿沉渣提示血尿、紅細(xì)胞管型；腎臟病理示少或寡免疫復(fù)合物沉積的壞死性腎小球腎炎。（6）免疫熒光、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)提示ANCA陽(yáng)性，包括p-ANCA、MPO-ANCA或c-ANCA、PR3-ANCA。

7　治療
7.1　治療原則　AAV治療分為誘導(dǎo)治療（控制疾病活動(dòng)）和維持治療（預(yù)防復(fù)發(fā)）。治療前需對(duì)AAV患者進(jìn)行疾病活動(dòng)及狀態(tài)評(píng)估。目前兒童AAV治療尚缺乏高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究，主要參考成人數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)。
7.1.1　疾病活動(dòng)度評(píng)估　推薦應(yīng)用兒童血管炎活動(dòng)評(píng)分量表（Pediatric Vasculitis Activity Score，PVAS）評(píng)估AAV疾病活動(dòng)度（ⅢC）。目前成人多用伯明翰血管炎活動(dòng)度評(píng)分（Birmingham vasculitis activity score，BVAS）第3版，評(píng)估AAV活動(dòng)性和慢性損傷［22］。PVAS與BVASv.3相比更適合兒童［23］，如體重下降≥2kg修訂為體重下降≥原體重的5%；評(píng)估血肌酐調(diào)整為評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）；同時(shí)增加了8個(gè)新的評(píng)估項(xiàng)目如多形皮疹、腸缺血等，且2021年CARRA在制定重癥AAV治療方案時(shí)應(yīng)用了此評(píng)分量表［24］。

7.1.2　疾病狀態(tài)評(píng)估　推薦應(yīng)用2021年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）/血管炎基金會(huì)定義的疾病狀態(tài)評(píng)估。對(duì)于A(yíng)AV患者，應(yīng)根據(jù)各器官損傷評(píng)估疾病狀態(tài)及嚴(yán)重程度以指導(dǎo)后續(xù)治療。EULAR和ACR均對(duì)AAV疾病狀態(tài)進(jìn)行了劃分，2016年EULAR僅將疾病狀態(tài)分為無(wú)器官受累，器官受累或危及生命，急性快速進(jìn)展性腎衰或肺出血，難治性，復(fù)發(fā)［25］。而2021年ACR將疾病狀態(tài)分為活動(dòng)性、嚴(yán)重、非嚴(yán)重、緩解、難治性、復(fù)發(fā)［26］。2021年ACR對(duì)AVV疾病狀態(tài)評(píng)估（見(jiàn)表3）。

7.2　誘導(dǎo)期治療
7.2.1　活動(dòng)性、嚴(yán)重的AAV
7.2.1.1　推薦利妥昔單抗（Rituximab，RTX）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoids， GC）誘導(dǎo)緩解（ⅡB）　2021年成人ACR指南推薦RTX作為一線(xiàn)誘導(dǎo)緩解治療AAV藥物［26］。RTX是抗CD20單克隆抗體和B細(xì)胞耗竭劑，成人RITUXVAS和RAVE兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明［27-28］，RTX誘導(dǎo)緩解的療效和環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide，CYC）相當(dāng)，RAVE試驗(yàn)顯示，RTX對(duì)PR3-AAV的療效顯著優(yōu)于CYC、AZA。目前僅有一項(xiàng)關(guān)于兒童AAV（GPA、MPA）應(yīng)用RTX的臨床Ⅱa期試驗(yàn)，其是一項(xiàng)國(guó)際非盲單臂研究［29］。該研究同時(shí)納入了25例2～18歲GPA（19例）和MPA（6例）患兒，接受RTX（每周1次，每次375 mg/m2，每次最大劑量≤1 g，連續(xù)應(yīng)用4次）和糖皮質(zhì)激素［1 mg/（kg·d），最大60 mg/d］治療，以及預(yù)防肺孢子蟲(chóng)感染。結(jié)果表明，經(jīng)18個(gè)月至4.5年隨訪(fǎng)，分別于第 6、12 和 18 個(gè)月實(shí)現(xiàn)基于PVAS 緩解率達(dá)56%、92%和100%；RTX 耐受性良好，總體安全性與接受 RTX 治療的GPA或MPA成年患者相當(dāng)。2021年改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease: Improving Global Outcomes ，KDIGO）指南同樣建議兒童AAV應(yīng)用RTX優(yōu)于CYC，2020年加拿大血管炎研究網(wǎng)絡(luò)（Canadian Vasculitis research network，CanVasc），2019年SHARE及2021年兒童關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病研究聯(lián)盟（Childhood Arthritis and Rheumatology Research-Alliance，CAARA）均推薦嚴(yán)重AAV或CYC治療無(wú)效或出現(xiàn)副反應(yīng)時(shí)，應(yīng)選用RTX［13，24，30-31］。
RTX誘導(dǎo)方案推薦：（1）每周1次，每次375 mg/m2，最大1000 mg/次，共4次（參照成人方案）；（2）每2周1次，每次750 mg/m2，最大1000 mg/次，共2次（目前文獻(xiàn)報(bào)道的大部分兒科使用方案）。本共識(shí)根據(jù)國(guó)內(nèi)各中心RTX使用經(jīng)驗(yàn)及藥物安全性，建議每周1次每次375 mg/m2，每次最大量不超過(guò)500 mg，根據(jù)病情應(yīng)用2～4次，必要時(shí)應(yīng)用復(fù)方磺胺甲[口][惡]唑預(yù)防肺孢子蟲(chóng)感染。治療及隨訪(fǎng)期間需注意監(jiān)測(cè)輸注反應(yīng)、感染、低丙種球蛋白血癥等副反應(yīng)。
7.2.1.2　靜脈注射CYC聯(lián)合GC誘導(dǎo)緩解（ⅡB）　文獻(xiàn)［32］回顧性分析了105例兒童AAV患者，其中70.5%應(yīng)用CYC誘導(dǎo)緩解，42%患兒在12月時(shí)達(dá)到緩解。SHARE以及2021年CAARA均推薦兒童活動(dòng)性、嚴(yán)重AAV的誘導(dǎo)治療方案使用靜脈注射CYC［13，24］。2021年KDIGO指南建議對(duì)于 GFR顯著降低或迅速下降 ［Scr>40 mg/L（>354 mmol/L）］的患者，誘導(dǎo)治療首選CYC和GC，或RTX聯(lián)合CYC［30］。靜脈CYC方案可選擇適合兒童的EUVAS或NIH方案，療程3～6個(gè)月，直到疾病持續(xù)無(wú)活動(dòng)。其中EULAR推薦的使用方法為CYC每次15 mg/kg（最大1.2 g），前3次每2周1次，后續(xù)每3周1次；NIH方案推薦每次750 mg/m2，每4周1次，共4～7次。注意監(jiān)測(cè)是否有出血性膀胱炎及性腺毒性。
7.2.1.3　大劑量GC誘導(dǎo)緩解（ⅢD）　大劑量GC為緩解AAV患兒的基本治療，但甲潑尼龍（MP）沖擊治療對(duì)誘導(dǎo)重度AAV最終獲益尚無(wú)相關(guān)RCT研究。近期的一項(xiàng)多中心回顧性分析提示，在CYC誘導(dǎo)緩解的重癥AAV患者中聯(lián)合使用MP沖擊治療并未帶來(lái)理想益處，相反，MP相關(guān)感染等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［33］。我國(guó)2021年《AAGN診斷和治療中國(guó)指南》推薦臨床表現(xiàn)為快速進(jìn)展性腎小球腎炎、腎活檢為新月體型或混合型AAGN，或伴肺出血，先使用MP靜脈沖擊治療（500 mg/d，靜脈滴注，連續(xù)3 d），后續(xù)過(guò)渡為口服潑尼松［34］。2021年CAAR關(guān)于兒童重癥AAV治療推薦靜脈MP［30 mg/（kg·d），最大1000 mg，連續(xù)1～3 d］，繼口服醋酸潑尼松1～2 mg/（kg·d），最大60 mg，2～4周，后續(xù)逐漸減量；12周時(shí)減量至15～30 mg/d［如果體重<40 kg 則減量至<0.5 mg/（kg·d）］；在6個(gè)月時(shí)減量至0～10 mg/d［如果體重<40 kg 則減量至<0.2 mg/（kg·d）］［24］。
7.2.1.4　血漿置換（ⅢD）　迄今為止，血漿置換在重癥AAV誘導(dǎo)緩解的療效尚存爭(zhēng)議。PEXIVAS 是目前為止血漿置換治療成人AAV最大樣本RCT研究，704例重癥AAGN［eGFR<50 mL/min/（1.73 m2）或伴彌漫肺出血］在血漿置換（plasma exchange， PE）聯(lián)合CYC或RTX基礎(chǔ)上，隨機(jī)分為聯(lián)合PE或不聯(lián)合PE治療并隨訪(fǎng)7年，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)PE減少死亡或終末期腎�。╡nd-stage renal disease， ESRD）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［35］。2016年EULAR、2021年ACR及2021年KDIGO指南建議對(duì)于進(jìn)展為ESRD高風(fēng)險(xiǎn)、肺出血、抗基底膜抗體陽(yáng)性患者推薦應(yīng)用血漿置換［25-26，30］。
7.2.1.5　C5a受體抑制劑Avacopan代替GC　Avacopan是一種口服的C5a受體抑制劑，Jayne等［36］報(bào)道Avacopan（每次30 mg，每日2次口服）聯(lián)合CYC或RTX誘導(dǎo)治療AAV的52 周持續(xù)緩解率優(yōu)于潑尼松，有望成為取代GC的AAV治療藥物。目前Avacopan已在美國(guó)和日本批準(zhǔn)應(yīng)用于聯(lián)合RTX或CYC治療嚴(yán)重、活動(dòng)性GPA和MPA成人患者。國(guó)際上也有個(gè)別病例報(bào)道GPA患兒在應(yīng)用Avacopan聯(lián)合RTX取得持續(xù)緩解。本共識(shí)建議在常規(guī)治療效果不佳或GC副反應(yīng)過(guò)大時(shí)，可選用Avacopan口服治療。
7.2.2　活動(dòng)性、非嚴(yán)重的AAV　推薦霉酚酸酯（MMF）、甲氨蝶呤（MTX）、硫唑嘌呤（AZA）聯(lián)合GC治療（ⅢC）。2016年EULAR推薦對(duì)于無(wú)器官生命威脅的AAV患者建議MTX［0.5～0.7 mg/kg，最大25 mg，1周1次］或MMF［20～30 mg/（kg·d），最大2 g/d］聯(lián)合GC治療［25］。2021年ACR推薦對(duì)于活動(dòng)性，非嚴(yán)重GPA成人患者推薦應(yīng)用MTX聯(lián)合GC誘導(dǎo)緩解。在不能耐受MTX時(shí)可應(yīng)用AZA［2～3 mg/（kg·d），最大200 mg/d］或MMF［26］。Kuzuya等［37］對(duì)MMF作為緩解誘導(dǎo)治療AAV的療效進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和Meta分析，發(fā)現(xiàn)MPA患者對(duì)MMF反應(yīng)性更好。我國(guó)患兒以MPA為主，故本共識(shí)推薦首選MMF治療。
2021年ACR推薦對(duì)于活動(dòng)性，非嚴(yán)重EGPA成人患者可首選美泊利單抗（Mepolizumab，MEP）聯(lián)合GC治療［26］。但目前尚無(wú)兒童EGPA使用的病例報(bào)道。
7.3　維持緩解治療
7.3.1　MMF、MTX、AZA聯(lián)合小劑量GC（ⅢC）　活動(dòng)、非嚴(yán)重AAV患者維持緩解時(shí)可序貫應(yīng)用其誘導(dǎo)緩解藥物。成人AAV治療指南推薦AZA或MTX是維持緩解首推藥物。一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪(fǎng)顯示，應(yīng)用MTX或AZA維持治療兩者復(fù)發(fā)率和存活率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［38］。與 AZA 相比，MMF 維持治療的復(fù)發(fā)率較高。歐洲多中心 IMPROVE 研究顯示，激素聯(lián)合 MMF 維持治療的累積復(fù)發(fā)率顯著高于激素聯(lián)合 AZA（55.2%比 37.5%，P<0.01），兩組間不良事件差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［39］。因此，對(duì) AZA 過(guò)敏或不能耐受 AZA 的AAGN 患者，建議采用MMF進(jìn)行維持治療。以上研究均為成人研究，尚缺乏關(guān)于兒童的相關(guān)研究。因此，本共識(shí)建議兒童AAV維持緩解首選MTX或AZA，對(duì)上述不耐受可選擇MMF維持治療。
7.3.2　RTX聯(lián)合小劑量GC（ⅢC）　MAINRITSAN研究納入115例成人AAV分別予RTX 500 mg（第1、15天，6個(gè)月，以后每6個(gè)月1次，共5次，總療程18個(gè)月）和 AZA 維持治療，結(jié)果顯示28個(gè)月時(shí)RTX組嚴(yán)重復(fù)發(fā)率顯著低于A(yíng)ZA組（分別為5%和29%，P=0.002）［40］。延長(zhǎng)隨訪(fǎng)至60 個(gè)月時(shí)RTX與AZA 維持治療無(wú)嚴(yán)重復(fù)發(fā)存活率分別為71.9%和49.4%（P=0.003）、無(wú)復(fù)發(fā)存活率分別為57.9%和37.2%（P=0.012），表明RTX維持緩解療效顯著優(yōu)于A(yíng)ZA。另外，基于兒童ARChiVe數(shù)據(jù)使用RTX維持治療的頻率不斷上升［32］。盡管缺乏兒童相關(guān)研究，本共識(shí)建議在MTX、AZA、MMF療效不佳、存在禁忌證或副反應(yīng)時(shí)應(yīng)用RTX維持治療。RTX維持治療方案推薦：RTX 375 mg/m2（最大500 mg），1個(gè)周期連續(xù)應(yīng)用2次（間隔14 d），以后每6個(gè)月1次（或根據(jù)患兒CD20指標(biāo)按需給藥）。
7.4　AAV治療療程及隨訪(fǎng)管理　對(duì)于兒童AAV一旦診斷需要建立管理檔案，規(guī)范治療，個(gè)體化長(zhǎng)期管理，提高緩解率和生活質(zhì)量。關(guān)于A(yíng)AV治療療程，2016年EULAR及2019年SHARE指南均建議成人在誘導(dǎo)緩解后至少繼續(xù)持續(xù)24個(gè)月［13，25］。迄今為止，最大的兒童AAV隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)42%在12個(gè)月內(nèi)獲得緩解［緩解標(biāo)準(zhǔn)為GC劑量≤0.2 mg/（kg·d）時(shí)PVAS=0］，61%在口服GC>0.2 mg/（kg·d）下維持非活動(dòng)狀態(tài)，低于成人緩解率（53%～93%）［32］。因此，兒童AAV治療療程長(zhǎng)于成人，至少達(dá)到持續(xù)緩解2年及以上，并長(zhǎng)期隨訪(fǎng)。兒童AAV預(yù)后總體較成人為差。文獻(xiàn)報(bào)道兒童AAV病死率為5%～10%［3］，但 EGPA因心臟受累比例高致病死率高達(dá)15%～18%［41］。與成人比較，兒童AAV腎臟受累程度較重，MPA患兒為29%～40%、GPA患兒約10%進(jìn)展至ESRD［42］。

8　結(jié)語(yǔ)
兒童AAV罕見(jiàn)，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，病程中可能出現(xiàn)急進(jìn)型腎小球腎炎和肺出血等威脅器官或生命的嚴(yán)重癥狀，臨床表現(xiàn)較成人嚴(yán)重。在治療前全面評(píng)估受累器官系統(tǒng)和疾病活動(dòng)程度至關(guān)重要，盡管隨著臨床研究成果的積累，AAV治療藥物和治療方案不斷優(yōu)化，但仍缺乏兒童AAV的RCT研究。早期診斷、規(guī)范個(gè)體化治療、長(zhǎng)期管理，是提高AAV長(zhǎng)期緩解及生存質(zhì)量的保障。