新生兒疾病篩查已由最初的苯丙酮尿癥和先天性甲狀腺功能減退癥擴展到目前的40余種疾病，增加了先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥，以及串聯(lián)質(zhì)譜篩查的氨基酸、有機酸、脂肪酸氧化代謝病。為了規(guī)范篩查陽性者的診斷、鑒別診斷及確診患兒的治療，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會出生缺陷預(yù)防與控制專業(yè)委員會新生兒遺傳代謝病篩查學(xué)組組織專家，對新生兒篩查疾病的診斷、治療、隨訪原則，以及常見20種疾病的篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療規(guī)范進行討論，達成本共識，以助于指導(dǎo)全國新生兒疾病篩查中心對篩查疾病的診斷及治療。
遺傳代謝病種類繁多，大部分遺傳代謝病在新生兒早期無特異臨床表現(xiàn)。新生兒遺傳代謝病篩查（以下簡稱新生兒篩查）是指在新生兒生后數(shù)天內(nèi)采集干血斑，利用實驗室技術(shù)篩查遺傳代謝病，以期在臨床癥狀出現(xiàn)前給予及時診治，避免患兒機體各器官受到不可逆的損害。隨著我國經(jīng)濟發(fā)展及檢測技術(shù)的進步，尤其是近10余年串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)在新生兒篩查中的應(yīng)用，篩查病種已由原來的2種疾病擴大到40余種，對臨床醫(yī)生診治水平的要求也有所提高。為規(guī)范新生兒篩查中遺傳代謝病的診治，由中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會出生缺陷預(yù)防與控制專業(yè)委員會新生兒遺傳代謝病篩查學(xué)組組織專家，以《新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范》（2010版，衛(wèi)婦社發(fā)〔2010〕96號）為基礎(chǔ)，參考國內(nèi)外最新文獻，尤其是相關(guān)疾病的診治專家共識，制定《新生兒篩查遺傳代謝病診治規(guī)范專家共識》，以達到新生兒遺傳代謝病早診斷、早治療以及改善患兒預(yù)后的目的。
一、新生兒篩查疾病診斷、治療及隨訪原則
（一）新生兒篩查疾病診斷原則1.在新生兒篩查的疾病中，部分疾病在出生后即可發(fā)病，甚至病情較危重，需要盡快進行確診和治療。在召回時若發(fā)現(xiàn)新生兒已經(jīng)處于發(fā)病狀態(tài)，或篩查指標(biāo)顯著異常，需要在復(fù)查同時直接進入確診程序，進行相關(guān)實驗室檢測，同時開始治療，以免延誤病情。對于未發(fā)病的新生兒，篩查指標(biāo)輕度增高者，可只采血復(fù)查，若復(fù)查結(jié)果仍異常，再進入確診及治療程序。2.新生兒篩查陽性者，根據(jù)不同疾病選擇相關(guān)的生化檢測，包括血常規(guī)、尿常規(guī)、甲狀腺功能、電解質(zhì)、血氣分析、腎上腺皮質(zhì)激素、睪酮、促腎上腺皮質(zhì)激素、肝腎功能、血糖、血脂、血氨、乳酸、肌酸激酶、血氨基酸、血游離肉堿（free carnitine，C0）、血酰基肉堿、尿有機酸、同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）、甲胎蛋白等。3.篩查陽性者經(jīng)上述檢測提示相應(yīng)遺傳代謝病，建議進行鑒別診斷和基因診斷，明確相關(guān)基因的致病性變異位點。4.特異性生化指標(biāo)顯著異常者，即使沒有基因檢測結(jié)果，或基因檢測未明確致病性變異位點，仍可診斷。（二）新生兒篩查疾病治療原則1.篩查陽性新生兒一旦確診，需要盡快治療，治療越早，療效越好。2.治療原則為降低體內(nèi)與疾病相關(guān)代謝途徑的前體物質(zhì)及其旁路代謝產(chǎn)物、補充缺乏的產(chǎn)物，減輕這些病理生理改變對機體造成的損害。3.治療方法依據(jù)疾病不同和疾病嚴(yán)重程度而不同，包括飲食治療、藥物治療、透析治療、器官及細胞移植治療、康復(fù)治療等。4.新生兒篩查疾病特異性指標(biāo)顯著異常新生兒，如先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（congenital adrenal hyperplasia，CAH）、原發(fā)性肉堿缺乏癥（primary carnitine deficiency，PCD）、楓糖尿病、甲基丙二酸血癥（methylmalonic acidemia，MMA）、丙酸血癥（propionic acidemia，PA）、異戊酸血癥（isovaleric acidemia，IVA）、極長鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥（very long chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency，VLCADD）等疾病，病情發(fā)展往往較快，在進行相關(guān)實驗室檢測的同時，應(yīng)立即進行治療。5.需要飲食治療的代謝病，治療過程中要根據(jù)疾病特點定期監(jiān)測血氨基酸濃度、肉堿濃度，避免這些物質(zhì)含量過低或過高對機體造成危害。6.新生兒篩查確診的遺傳代謝病大部分需要終生治療，治療過程中需要定期隨訪，監(jiān)測體格、智力發(fā)育水平和代謝狀況。（三）新生兒篩查疾病隨訪原則1.篩查確診患兒需要堅持長期隨訪、規(guī)范隨訪，以保障疾病的良好控制，最大程度改善預(yù)后。2.隨訪頻次根據(jù)疾病和病情需要確定。參考已經(jīng)發(fā)表的各篩查疾病的共識或指南，建議0~3月齡每個月隨訪一次，4~12月齡每3個月隨訪一次，1歲以后每3~6個月隨訪一次。（四）本共識介紹疾病選擇原則目前新生兒篩查的疾病包含數(shù)十種，本共識選擇我國患兒中患病率較高的20種疾病進行介紹。
二、高苯丙氨酸血癥
高苯丙氨酸血癥（hyperphenylalaninemia，HPA）是由于苯丙氨酸羥化酶（phenylalanine hydroxylase，PAH）或其輔酶四氫生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）缺乏，導(dǎo)致血苯丙氨酸（phenylalanine，Phe）、尿苯乙酸、苯乳酸及苯丙酮酸增高的一組常見的氨基酸代謝病。發(fā)病患兒可表現(xiàn)為智力發(fā)育落后，BH4缺乏癥患兒伴有肌力降低表現(xiàn)。（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)1.串聯(lián)質(zhì)譜檢測方法：血Phe濃度>120 μmol/L和血Phe與酪氨酸（tyrosine，Tyr）比值（Phe/Tyr）>2.0。2.免疫熒光檢測方法：血Phe濃度>2 mg/dl。（二）診斷血Phe濃度持續(xù)>120 μmol/L（串聯(lián)質(zhì)譜檢測方法可參考其切值）和血Phe/Tyr>2.0稱為HPA。所有HPA患兒均應(yīng)進行尿蝶呤譜分析、血二氫蝶啶還原酶（dihydropteridine reductase，DHPR）活性測定和基因檢測，以鑒別PAH缺乏癥和BH4缺乏癥。BH4負荷試驗可協(xié)助診斷，基因分析可確診。1.PAH缺乏癥分型：血Phe≥1 200 μmol/L為經(jīng)典型苯丙酮尿癥（phenylketonuria，PKU）；血Phe 360~<1 200 μmol/L為輕度PKU；血Phe>120~<360 μmol/L為輕度HPA。2.BH4缺乏癥分型：最常見6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶缺乏癥（尿新蝶呤增高，生物蝶呤及生物蝶呤比例降低），其次為DHPR缺乏癥（DHPR活性明顯降低），其他類型少見。（三）治療治療原則：一旦確診，立即治療，越早治療越好，需終生治療［1］。1.PAH缺乏癥：在正常蛋白質(zhì)攝入情況下，間隔一周血Phe濃度>360 μmol/L兩次以上者均應(yīng)給予低Phe飲食治療，血Phe濃度≤360 μmol/L者暫不需要治療。治療與不需要治療的患兒均需定期隨訪血Phe濃度，要求：（1）血Phe濃度監(jiān)測：低Phe飲食治療者，如血Phe濃度異常，每周檢測一次；如血Phe濃度控制在理想范圍內(nèi)，每月檢測1~2次。兒童血Phe理想范圍：0~1歲120~240 μmol/L，1~12歲120~360 μmol/L，>12歲120~600 μmol/L。（2）定期進行體格發(fā)育評估，在1歲、2歲、3歲、6歲時進行智能發(fā)育評估。（3）提倡終生治療。（4）成年P(guān)KU女性患者應(yīng)在懷孕前半年起嚴(yán)格控制血Phe濃度在120~360 μmol/L，直至分娩［2, 3］。2.BH4缺乏癥：按不同病因給予BH4或低Phe飲食治療、補充神經(jīng)遞質(zhì)前體（美多巴、5-羥色氨酸）等聯(lián)合治療［4］。
三、先天性甲狀腺功能減退癥
先天性甲狀腺功能減退癥（congenital hypothyroidism，CH）是由于甲狀腺結(jié)構(gòu)異常，或甲狀腺素合成、分泌及利用降低導(dǎo)致的一組疾病。由甲狀腺結(jié)構(gòu)及功能異常導(dǎo)致的CH為原發(fā)性甲狀腺功能減退癥，由垂體及下丘腦異常導(dǎo)致的CH為繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥，主要表現(xiàn)為身材矮小和智力發(fā)育落后。目前國內(nèi)通過檢測干血濾紙干血斑中促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）篩查原發(fā)性甲狀腺功能減退癥。（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)血TSH高于篩查實驗室的切值。（二）診斷［5］確診指標(biāo)為TSH和游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）濃度。TSH增高、FT4降低為CH；TSH增高、FT4正常為高TSH血癥；TSH正�；蚪档�、FT4降低為中樞性甲狀腺功能減退癥。（三）治療治療原則：一旦確診，立即給予甲狀腺素替代治療，定期隨訪甲狀腺功能，監(jiān)測生長發(fā)育［6, 7］。1.甲狀腺激素替代治療：確診患兒口服左旋甲狀腺素（L-T4），初始劑量為5~15 μg/（kg·d），每日一次，使FT4在2周內(nèi)、TSH在4周內(nèi)達到正常。2.高TSH血癥：TSH大于10 mIU/L，給予L-T4治療。TSH 6~10 mIU/L，建議間隔1個月復(fù)查甲狀腺功能，如長期維持在6~10 mIU/L之間，可給予小劑量L-T4替代治療。3.定期復(fù)查甲狀腺功能：初次治療后2周復(fù)查，根據(jù)血FT4、TSH濃度調(diào)整治療劑量，使血FT4維持在平均值至正常上限范圍內(nèi)，TSH維持在正常范圍內(nèi)。甲狀腺功能1歲內(nèi)每2~3個月復(fù)查一次，1歲以上3~4個月復(fù)查一次，3歲以上每6個月復(fù)查一次。4.定期體格發(fā)育評估，在1歲、2歲、3歲、6歲時進行智能發(fā)育評估。5.甲狀腺發(fā)育異�；蚣に睾铣煞置谡系K的CH患兒需要終生治療；隨著生長發(fā)育需要增加甲狀腺激素劑量的CH患兒需要終生治療。其他CH患兒可在治療隨訪過程中將甲狀腺激素逐漸減量，直至停藥。停藥后，定期隨訪甲狀腺功能正常則為暫時性甲狀腺功能減退癥。隨訪時間建議至少至停藥后1年。
四、CAH
CAH為常染色體隱性遺傳代謝病，由于類固醇激素合成過程中某種酶（如21-羥化酶、11β-羥化酶、3β-羥類固醇脫氫酶等）的先天性缺陷，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能減退，部分患兒伴有電解質(zhì)紊亂及性腺發(fā)育異常。目前國內(nèi)通過檢測17-羥孕酮（17-hydroxyprogesterone，17-OHP）篩查出的21-羥化酶缺乏癥患兒約占CAH的95%。（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)血17-OHP大于篩查實驗室的切值。由于血17-OHP篩查切值與新生兒胎齡有關(guān)，各篩查實驗室需要建立不同胎齡的切值［8］。（二）CAH診斷診斷指標(biāo)［9］：（1）血17-OHP濃度持續(xù)增高；（2）血雄烯二酮、睪酮增高；（3）血促腎上腺皮質(zhì)激素增高或正常；（4）失鹽型血鈉降低，血鉀增高；（5）基因檢測到變異位點；（6）臨床表現(xiàn)包括皮膚色素沉著，女性患兒陰蒂增大。符合（1）、（2）、（3）或（1）和（5）可以診斷。（三）CAH治療一旦確診為經(jīng)典型21-羥化酶缺乏癥，立即開始腎上腺皮質(zhì)激素替代治療［10, 11］。1.氫化可的松：開始劑量可偏大，25~50 mg/（m2·d），以盡快控制代謝紊亂。臨床癥狀好轉(zhuǎn)、電解質(zhì)正常后則盡快將藥物減少至維持量，嬰兒期8~12 mg/（m2·d），分3次，每8 h口服一次，以后根據(jù)臨床及檢測指標(biāo)調(diào)整劑量。2.鹽皮質(zhì)激素：經(jīng)典型（失鹽型及單純男性化型）患兒，尤其在新生兒期及嬰兒早期，均需同時給予鹽皮質(zhì)激素，以改善失鹽狀態(tài)。9α-氟氫可的松0.1~0.2 mg/d，分2次口服，通常治療數(shù)日后電解質(zhì)水平趨于正常，維持量為0.05~0.1 mg/d。失鹽型患兒每日補充氯化鈉l~2 g。3.應(yīng)激狀態(tài)處理：在發(fā)熱超過38.5℃、腹瀉伴脫水、全麻手術(shù)和危象發(fā)生，或危重情況下，可增加氫化可的松劑量至50~100 mg/（m2·d）。4.外生殖器矯形治療：對陰蒂肥大及陰唇融合的女性患兒，在代謝紊亂控制后，應(yīng)在出生后3~12個月盡早實施整形手術(shù)。5.隨訪：治療初期需密切隨訪，每2周至1個月隨訪一次。代謝穩(wěn)定后，≤2歲每3個月一次；>2歲每3~6個月一次。每3~6個月測量身長/身高，每年評估骨齡。氫化可的松劑量調(diào)節(jié)的重要指標(biāo)為17-OHP、雄烯二酮、睪酮及生長速度。
五、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥
葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）缺乏癥是由于紅細胞膜G6PD缺陷，導(dǎo)致紅細胞抗氧化損傷功能下降，致紅細胞破壞并溶血的一種遺傳病�；純撼Ｒ蚴秤眯Q豆而發(fā)病，俗稱“蠶豆病”，部分重型患兒可發(fā)生新生兒重度高膽紅素血癥，或在誘發(fā)因素作用下引起溶血。（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)血G6PD活性或G6PD/6-磷酸葡萄糖脫氫酶（6-phosphogluconate dehydrogenase，6PGD）比值低于篩查實驗室切值［12］。（二）診斷［13］1.血G6PD活性或G6PD/6PGD比值降低。2.G6PD基因檢測到變異位點［14］。（三）治療及預(yù)防1.治療：無癥狀時無需治療。若出現(xiàn)溶血癥狀，根據(jù)膽紅素及貧血程度，給予降膽紅素治療，貧血嚴(yán)重者輸入G6PD活性正常的血液治療［15］。2.預(yù)防：避免食用蠶豆及其制品，避免接觸樟腦丸等日常用品，避免使用氧化型藥物，包括磺胺甲氧嗪、磺胺吡啶、磺胺異惡唑、呋喃唑酮、安痛定、阿司匹林等藥物。
六、希特林蛋白缺乏癥
希特林蛋白缺乏癥是由于編碼天冬氨酸/谷氨酸載體蛋白（希特林蛋白）基因缺陷所致的尿素循環(huán)障礙疾病，屬于常染色體隱性遺傳病。臨床主要表現(xiàn)為圓臉、黃疸、低蛋白血癥、肝損害、凝血功能障礙等。串聯(lián)質(zhì)譜篩查指標(biāo)為瓜氨酸（citrulline，Cit），部分患兒新生兒篩查時血Cit正常，提示串聯(lián)質(zhì)譜篩查可出現(xiàn)假陰性。（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)血Cit增高，伴或不伴有甲硫氨酸（methionine，Met）、Phe、Tyr及精氨酸（argine，Arg）增高。（二）診斷1.血Cit增高，伴或不伴有Met、Arg、Tyr及Phe增高，部分患兒伴有多種酰基肉堿增高［16］。2.尿4-羥基苯乳酸及4-羥基苯丙酮酸增高。3.其他生化檢測：甲胎蛋白顯著增高，直接膽紅素、總膽汁酸和肝酶升高；血糖降低、白蛋白降低及凝血功能障礙。4.SLC25A13基因檢測到變異位點。（三）治療給予無乳糖富含中鏈甘油三脂配方營養(yǎng)粉，補充脂溶性維生素，多數(shù)癥狀可在1歲內(nèi)緩解［17］。
七、楓糖尿病
楓糖尿病是由于支鏈酮酸脫氫酶復(fù)合體缺陷導(dǎo)致血亮氨酸（leucine，Leu）、異亮氨酸、纈氨酸（valine，Val）和別異亮氨酸代謝受阻、支鏈α-酮酸在體內(nèi)蓄積引起的氨基酸代謝病，屬于常染色體隱性遺傳病。臨床上主要表現(xiàn)為嗜睡、昏迷、驚厥、肌張力增高、酮癥酸中毒、低血糖、尿液或汗液有楓糖漿味等。（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)血Leu、Val、Leu/Phe及Val/Phe增高。僅血Leu及Leu/Phe增高也需要召回。（二）診斷1.血Leu、Val、Leu/Phe及Val/Phe增高。2.尿2-羥基異戊酸、2-酮異戊酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-酮異己酸增高。3.BCKDHA、BCKDHB、DB或DLD基因檢測到變異位點。（三）治療1.急性期治療：限制蛋白質(zhì)攝入，給予不含Leu、異亮氨酸及Val的特殊營養(yǎng)粉治療，靜脈滴注左卡尼汀、葡萄糖及脂肪乳劑供能。試用維生素B1 100~300 mg/d，有效者Leu可下降50%以上［18］。2.穩(wěn)定期治療：（1）限制蛋白質(zhì)攝入，給予不含Leu、異亮氨酸及Val的特殊營養(yǎng)粉，保證足夠熱量和營養(yǎng)，定期檢測支鏈氨基酸濃度及體格和智力發(fā)育［19］；（2）藥物治療：左卡尼汀及維生素B1（有效患兒）。3.肝移植：病情嚴(yán)重、反復(fù)發(fā)作者可考慮肝移植，但不能逆轉(zhuǎn)慢性腦損傷。
八、同型半胱氨酸血癥
同型半胱氨酸血癥是Met代謝過程中酶缺乏導(dǎo)致血HCY濃度增高的一種氨基酸代謝病。同型半胱氨酸血癥分為3型，分別由于胱硫醚β合成酶（CBS基因編碼）缺乏（Ⅰ型）、甲硫氨酸合成酶（MTR基因編碼）缺乏（Ⅱ型）及亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR基因編碼）缺乏（Ⅲ型）所致，屬于常染色體隱性遺傳病。臨床主要表現(xiàn)為晶體脫位、血管病變、骨骼異常和智力發(fā)育障礙。（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)血 Met及Met/Phe增高，或Met降低。（二）診斷［20, 21］1.血HCY增高。2.血Met及Met/Phe增高，或Met降低。Ⅰ型患兒血Met增高，Ⅱ型和Ⅲ型患兒血Met降低或正常。3.CBS、MTR或MTHFR基因檢測到變異位點。（三）治療［22, 23］1.限制天然蛋白質(zhì)攝入量，Met增高患兒給予無Met特殊營養(yǎng)粉飲食。2.藥物治療：甜菜堿100~250 mg/（kg·d）、維生素B6 300~600 mg/d（少數(shù)患兒有效）、葉酸5~10 mg/d及甲鈷胺1 mg/d。
九、高甲硫氨酸血癥
高甲硫氨酸血癥主要由于體內(nèi)甲硫氨酸S-腺苷轉(zhuǎn)移酶缺乏所致，也可由甘氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏及S-腺苷同型半胱氨酸水解酶缺乏引起。大部分為常染色體隱性遺傳，少數(shù)為常染色體顯性遺傳。患兒通常無癥狀，少數(shù)可有智力、運動發(fā)育遲緩等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)血Met及Met/Phe增高。（二）診斷［24］1.血Met持續(xù)增高（>60 μmol/L）及Met/Phe增高。2.血HCY正�；蜉p度增高。3.MAT1A、GNMT、AHCY或ADK基因檢測到變異位點。（三）治療［21］1.限制Met攝入量。2.避免過量攝入高蛋白或富含Met的嬰兒營養(yǎng)品。3.Met明顯升高的患兒服用低Met的特殊營養(yǎng)粉。
十、瓜氨酸血癥Ⅰ型
瓜氨酸血癥Ⅰ型是因精氨酸琥珀酸合成酶缺陷導(dǎo)致的高瓜氨酸血癥及高氨血癥，屬于常染色體隱性遺傳病。臨床表現(xiàn)可分為急性新生兒型或經(jīng)典型（反應(yīng)差、喂養(yǎng)困難、嘔吐、腦水腫、抽搐、昏迷等）、遲發(fā)型、妊娠相關(guān)型和無癥狀型。（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)血Cit、Cit/Arg增高。（二）診斷1.血Cit、Cit/Arg增高。2.尿乳清酸和尿嘧啶增高或正常。3.ASS1基因檢測到變異位點。（三）治療［25］1.急性期治療：（1）限制蛋白質(zhì)攝入；（2）降血氨，應(yīng)用苯甲酸鈉、Arg及左卡尼汀，嚴(yán)重者需要血液透析或者腹膜透析治療；（3）糾正水電解質(zhì)紊亂，靜脈滴注葡萄糖。2.穩(wěn)定期治療：（1）低蛋白飲食，保證熱量、維生素和微量元素需要量；（2）長期應(yīng)用Arg、苯丁酸鈉及苯甲酸鈉等藥物治療。
十一、精氨酸血癥
精氨酸血癥是精氨酸酶1缺乏導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳病，嚴(yán)重患兒于新生兒早期發(fā)病，生后數(shù)天出現(xiàn)驚厥、肝損害，病死率高。嬰兒期至學(xué)齡期發(fā)病的患兒癥狀復(fù)雜，以智力和運動發(fā)育障礙、驚厥為主要表現(xiàn)。發(fā)病年齡較晚者癥狀較輕，多由急性疾病誘發(fā)，常表現(xiàn)為進行性痙攣性癱瘓、共濟失調(diào)和發(fā)育遲緩等，急性高血氨少見。（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)血Arg、Arg/鳥氨酸明顯增高。（二）診斷1.血Arg水平增高。2.ARG1基因檢測到變異位點。（三）治療1.飲食療法：限制蛋白質(zhì)攝入和補充必需氨基酸，低Arg飲食［26］。2.對于急性高氨血癥可應(yīng)用苯甲酸鈉和苯丁酸鈉促進氨的排出。
十二、酪氨酸血癥Ⅰ型
酪氨酸血癥Ⅰ型是由于Tyr分解代謝中延胡索酰乙酰乙酸水解酶缺乏導(dǎo)致血漿中Tyr增高所致，為常染色體隱性遺傳病，以肝大及肝功能損害及腎性佝僂病為主要臨床特征。（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)血Tyr、Tyr/Cit、Tyr/Phe及琥珀酸丙酮明顯增高。（二）診斷1.血Tyr、Tyr/Cit、Tyr/Phe及琥珀酸丙酮明顯增高。2.尿琥珀酸丙酮、4-羥基苯丙酮酸、4-羥基苯乳酸及4-羥基苯乙酸增高。3.其他生化檢測：谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶輕中度增高，血甲胎蛋白常顯著增高，血磷降低。4.FAH基因檢測到變異位點。（三）治療［27］1.低Phe和低Tyr飲食。2.尼替西農(nóng)治療：推薦初始劑量1 mg/（kg·d），分2~3次服用。3.補磷治療。4.飲食和藥物治療不佳者可行肝移植。
十三、MMA
MMA主要是由于基因變異導(dǎo)致甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷或其輔酶鈷胺素代謝缺陷，體內(nèi)甲基丙二酰輔酶A代謝受阻，丙酰肉堿（propionylcarnitine，C3）、甲基丙二酸、3-羥基丙酸及甲基枸櫞酸等代謝物異常蓄積引起的最常見的有機酸代謝病，為常染色體隱性遺傳病。臨床分為單純型MMA（血HCY水平正常）及合并型MMA（血HCY水平增高）�；純褐饕憩F(xiàn)為嘔吐、嗜睡、驚厥、運動障礙、智力及肌張力低下等多系統(tǒng)損害。（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)1.血C3、C3/乙酰肉堿（acetylcarnitine，C2）均增高。2.血C3正常，C3/C2或C3/Met增高。3.僅血C3增高，但C3/C2接近正常切值高限。（二）診斷［28, 29, 30］1.血串聯(lián)質(zhì)譜檢測：C3及C3/C2增高，或者僅有C3/C2增高。合并型MMA常伴有Met水平下降，C3/Met增高。2.尿氣相色譜質(zhì)譜檢測：甲基丙二酸增高，可伴有甲基枸櫞酸、3-羥基丙酸及丙酰甘氨酸增高。3.其他生化檢測：合并型MMA患兒血HCY增高。4.基因檢測：單純型MMA檢測MMUT、MMAA、MMAB、MCEE、SUCLG1及SUCLA2等基因；合并型MMA檢測MMACHC、MMADHC、LMBRD1、HCFC1及ABCD4等基因。（三）治療1.急性期治療：限制天然蛋白質(zhì)攝入或給予不含異亮氨酸、Val、Met及蘇氨酸的特殊營養(yǎng)粉，補充葡萄糖及脂肪乳供能，糾正酸中毒及電解質(zhì)紊亂，靜脈滴注左卡尼汀。依據(jù)年齡給予維生素B12 1~5 mg肌肉注射，每日一次，連續(xù)5 d，用藥前后進行血C3、C3/C2、尿有機酸檢測，判斷維生素B12是否有效。2.穩(wěn)定期治療：（1）單純型MMA可分為維生素B12無效型和維生素B12有效型。維生素B12無效型單純型MMA患兒需要控制天然蛋白質(zhì)攝入量，給予不含異亮氨酸、Val、Met及蘇氨酸的特殊營養(yǎng)粉飲食，因長期單獨使用特殊營養(yǎng)粉喂養(yǎng)的患兒可導(dǎo)致必需氨基酸缺乏，一般不超過5 d，之后與天然蛋白質(zhì)混合喂養(yǎng)［31］。此外，還需要給予左卡尼汀50~200 mg/（kg·d）治療。維生素B12有效型單純型MMA患兒需要飲食治療及左卡尼汀治療，同時給予維生素B12治療。（2）合并型MMA患兒均對維生素B12有效，且效果較好，可以不給予飲食治療，但在急性期或治療初期可適當(dāng)給予飲食治療，同時需要維生素B12（羥鈷胺效果優(yōu)于其他類型的維生素B12）、左卡尼汀、甜菜堿、亞葉酸鈣或葉酸等藥物治療，Met降低者給予Met治療，并給予營養(yǎng)支持［32］。
十四、PA
PA是由于丙酰輔酶A羧化酶活性缺乏，導(dǎo)致支鏈氨基酸和奇數(shù)鏈脂肪酸代謝受阻，體內(nèi)C3、丙酸、3-羥基丙酸、丙酰甘氨酸及甲基枸櫞酸等代謝物異常蓄積的一種有機酸血癥，屬于常染色體隱性遺傳病。患兒多出現(xiàn)拒食、嘔吐、嗜睡和驚厥等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)1.血C3和C3/C2均增高。2.血C3正常，C3/C2增高。3.僅血C3增高，但C3/C2接近正常切值高限。（二）診斷［33］1.血C3及C3/C2增高，或者僅有C3/C2增高，可伴甘氨酸增高。2.尿3-羥基丙酸及甲基枸櫞酸增高，可伴有丙酰甘氨酸或甲基巴豆酰甘氨酸增高。3.PCCA或PCCB基因檢測到變異位點。（三）治療［34, 35］1.急性期治療：限制蛋白質(zhì)攝入或補充去除異亮氨酸、Val、Met、蘇氨酸的特殊營養(yǎng)粉；糾正酸中毒，靜脈滴注左卡尼汀，補充葡萄糖、脂肪乳劑，補充液量及熱卡。2.穩(wěn)定期治療：限制天然蛋白質(zhì)，補充去除異亮氨酸、Val、Met、蘇氨酸的特殊營養(yǎng)粉或蛋白粉；避免治療過度導(dǎo)致必需氨基酸缺乏；給予高熱量飲食；左卡尼汀維持劑量為50~100 mg/（kg·d）［36］。
十五、IVA
IVA是由于Leu分解代謝中異戊酰輔酶A脫氫酶缺陷導(dǎo)致異戊酰肉堿（isovalerylcarnitine，C5）、異戊酸、3-羥基異戊酸、異戊酰甘氨酸等代謝物在體內(nèi)蓄積所致的一種有機酸血癥，屬于常染色體隱性遺傳病。臨床主要表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、嘔吐、嗜睡和驚厥等，急性發(fā)病期間還可出現(xiàn)特殊的汗腳氣味，少部分患兒可能無癥狀。（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)血C5及C5/C2、C5/C3增高。（二）診斷［37］1.血C5及C5/C2、C5/C3增高。2.尿異戊酰甘氨酸增高，可伴3-羥基異戊酸增高。3.IVD基因檢測到變異位點。（三）治療1.急性期治療：限制蛋白質(zhì)飲食，給予不含亮氨酸的特殊營養(yǎng)粉，靜脈滴注左卡尼汀，糾正水電解質(zhì)紊亂，靜脈滴注葡萄糖以提供熱量。2.穩(wěn)定期治療：限制天然蛋白質(zhì)飲食，給予不含亮氨酸的特殊營養(yǎng)粉。補充甘氨酸100~600 mg/（kg·d）和左卡尼汀50~200 mg/（kg·d）［38］。
十六、戊二酸血癥Ⅰ型
戊二酸血癥Ⅰ型是由于戊二酰輔酶A脫氫酶活性降低或缺失導(dǎo)致賴氨酸、羥賴氨酸及色氨酸分解代謝受阻，體內(nèi)戊二酰肉堿（glutarylcarnitine，C5DC）及戊二酸等代謝物在體內(nèi)異常蓄積的有機酸代謝病，屬于常染色體隱性遺傳病�；純褐饕憩F(xiàn)為巨顱及非特異性神經(jīng)系統(tǒng)損傷等。（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)血C5DC及C5DC/辛酰基肉堿（octanoylcarnitine，C8）、C5DC/C3增高。（二）診斷［39, 40］1.血C5DC及C5DC/C8、C5DC/C3增高。2.尿戊二酸顯著增高。3.GCDH基因檢測到變異位點。（三）治療［41］1.飲食治療：限制天然蛋白質(zhì)，補充不含賴氨酸、色氨酸的特殊營養(yǎng)粉。2.藥物治療：左卡尼汀50~200 mg/（kg·d）；維生素B2 50~200 mg/d，少數(shù)患兒有效。
十七、多種羧化酶缺乏癥
多種羧化酶缺乏癥主要以神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚損害為特征，屬于常染色體隱性遺傳病，包括生物素酶缺乏癥（biotinidase deficiency，BTDD）及全羧化酶合成酶缺乏癥（holocarboxylase synthetase deficiency，HLCSD）。BTDD是由于生物素酶活性下降、生物素缺乏造成的代謝障礙。HLCSD是由于全羧化酶合成酶活性下降，不能催化以生物素為輔酶的羧化酶激活反應(yīng)導(dǎo)致。臨床主要表現(xiàn)為頑固性濕疹、肌張力減退、呼吸困難、發(fā)育遲緩、痙攣等，大齡兒童或青少年可出現(xiàn)四肢無力、輕度癱瘓等，部分患兒可無明顯癥狀。（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)血3-羥基異戊�；鈮A（3-hydroxyisovlerylcarnitine，C5OH）、C5OH/C3、C5OH/C8及C3/C2明顯增高，伴或不伴C3增高。（二）診斷［42］1.血C5OH顯著增高，C3增高或正常。2.尿3-羥基丙酸、3-羥基異戊酸、丙酮酸、乳酸、丙酰甘氨酸3-甲基巴豆酰甘氨酸、甲基巴豆酰甘氨酸及甲基枸櫞酸等不同程度增高。3.酶活性及生物素測定：BTDD生物素酶活性明顯降低，HLCSD生物素酶活性正常。4.HLCS或BTD基因檢測到變異位點。（三）治療1.終生生物素治療，推薦劑量為5~20 mg/d，少數(shù)患兒需100~200 mg/d［43］。2.對癥支持治療：所有BTDD患兒和大多數(shù)生物素反應(yīng)性HLCSD患兒一般不需要限制飲食，但對于合并代謝性酸中毒或高氨血癥，或?qū)ι锼貎H部分反應(yīng)的HLCSD患兒在急性期需限制蛋白質(zhì)攝入、靜脈滴注左卡尼汀、補充葡萄糖等能量，糾正代謝危象。
十八、3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥
3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥是由于MCCC1或MCCC2基因變異導(dǎo)致Leu降解代謝障礙的第17常染色體隱性遺傳病。多數(shù)患兒無明顯臨床癥狀，極少數(shù)可有低血糖或Reye綜合征樣癥狀。（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)血C5OH、C5OH/C2、C5OH/C3、C5OH/C8明顯增高。（二）診斷1.血C5OH、C5OH/C2、C5OH/C3、C5OH/C8升高。2.尿3-羥基異戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸升高。3.MCCC1或MCCC2基因檢測到變異位點。（三）治療1.大部分屬于良性患兒，不需要治療。C0降低者補充左卡尼汀。2.有癥狀者可限制Leu飲食，適量補充必需氨基酸。
十九、PCD
PCD又稱肉堿轉(zhuǎn)運障礙或肉堿攝取障礙，是由于細胞膜上高親和力的肉堿轉(zhuǎn)運體肉堿轉(zhuǎn)運蛋白（SLC22A5）基因變異所致的一種脂肪酸β氧化代謝病，為常染色體隱性遺傳病，主要表現(xiàn)為心臟、骨骼肌和肝臟等多系統(tǒng)損害癥狀。（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)［44］1.血C0下降。2.血C0正常，但接近正常值下限，其他酰基肉堿降低。3.由于母源性肉堿缺乏較常見，建議召回新生兒同時采集母親血進行串聯(lián)質(zhì)譜檢測，以除外母源性肉堿缺乏。（二）診斷［44］1.血C0下降，伴其他�；鈮A降低，排除母源性肉堿缺乏。2.SLC22A5基因檢測到變異位點。（三）治療［45］1.避免過度饑餓和疲勞，防止低血糖發(fā)生。2.補充左卡尼汀50~200 mg/（kg·d）。3.母源性肉堿缺乏：嬰兒及母乳喂養(yǎng)的母親均應(yīng)口服左卡尼汀，嬰兒血C0恢復(fù)正常后即可停藥，母親繼續(xù)服用左卡尼汀。4.多食富含左卡尼汀的食品，如牛肉及羊肉。
二十、中鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥
中鏈�；o酶A脫氫酶缺乏癥是由于中鏈酰基輔酶A脫氫酶缺陷導(dǎo)致中鏈脂肪酸β氧化障礙的疾病，屬于常染色體隱性遺傳病。臨床表現(xiàn)為多器官受損，包括肌肉、肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)等。急性發(fā)作時，患兒可有低酮性低血糖、嘔吐、抽搐、高氨血癥、嗜睡、昏迷等表現(xiàn)，嚴(yán)重者可猝死。（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)血C8、C8/葵酰基肉堿（decanoylcarnitine，C10）增高，伴或不伴己�；鈮A及葵烯�；鈮A增高。（二）診斷［46, 47］1.血C8升高顯著，C8/C10比值增高。2.ACADM基因檢測到變異位點。（三）治療治療原則為避免低血糖、饑餓及勞累，急性發(fā)作期對癥處理。繼發(fā)性肉堿缺乏可適當(dāng)補充左卡尼汀。
二十一、VLCADD
VLCADD是由于極長鏈酰基輔酶A脫氫酶功能缺陷所致的脂肪酸氧化代謝病，屬于常染色體隱性遺傳病。臨床上分為心肌病型、肝病型和肌病型。其中心肌病型發(fā)病最早，預(yù)后最差，病死率較高。早期治療干預(yù)可顯著改善患兒預(yù)后。（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)血肉豆蔻烯�；鈮A（myristoleylcarnitine，C14∶1）、C14∶1/辛烯�；鈮A（octenoylcarnitine，C8∶1）及C14∶1/棕櫚酰基肉堿（palmitoylcarnitine，C16）增高，伴或不伴其他�；鈮A增高。（二）診斷［48］1.血C14∶1、C14∶1/C8∶1、C14∶1/C16增高，伴或不伴其他�；鈮A增高。2.尿己二酸、辛二酸、癸二酸、十二烷二酸等水平升高，輕癥可無二羧酸尿癥。3.ACADVL基因檢測到變異位點。（三）治療治療原則是避免饑餓、長時間劇烈運動及勞累；高碳水化合物和低脂飲食，尤其是限制長鏈脂肪酸的攝入，補充中鏈甘油三酯。無癥狀無需飲食干預(yù)。肉堿降低者可適當(dāng)補充左卡尼汀［49, 50］。
目前新生兒遺傳代謝病篩查的疾病有數(shù)十種，經(jīng)相關(guān)專業(yè)的專家討論，對我國常見的20種新生兒篩查疾病的陽性召回標(biāo)準(zhǔn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療原則形成本共識，以助于規(guī)范全國新生兒疾病篩查中心對篩查疾病的診斷及治療，提高國內(nèi)遺傳代謝病的篩查及診治水平。
（韓連書 楊茹萊 黃新文 楊艷玲 孔元原 鄒卉 黃永蘭 執(zhí)筆）參加本共識制定人員（按單位及姓氏漢語拼音排序）：北京大學(xué)第一醫(yī)院（楊艷玲）；重慶市婦幼保健院（苗靜琨）；佛山市婦幼保健院（蘇晞）；福建省婦幼保健院（徐兩蒲）；復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院（陸煒、周文浩）；廣東省婦幼保健院（江劍輝）；廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院（羅靜思）；廣州市婦女兒童醫(yī)療中心（黃永蘭）；國家衛(wèi)生健康委臨床檢驗中心、北京醫(yī)院（王治國）；湖北省婦幼保健院（王維鵬）；湖南省婦幼保健院（鄢慧明）；華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院（梁雁、羅小平）；內(nèi)蒙古自治區(qū)婦幼保健院（王曉華）；三亞市婦幼保健院/三亞市婦女兒童醫(yī)院（王潔）；山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬濟南婦幼保健院（鄒卉）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院（田國力、鄒琳）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院（顧學(xué)范、韓連書）；深圳市婦幼保健院（文偉）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院（孔元原）；四川大學(xué)華西第二醫(yī)院（黃倬、俞丹）；四川省婦幼保健院（歐明才）；西北婦女兒童醫(yī)院（強榮）；廈門大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院（周裕林）；云南省第一人民醫(yī)院（章印紅、朱寶生）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院（黃新文、楊茹萊、趙正言）
引用本文
引用本文: 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會出生缺陷預(yù)防與控制專業(yè)委員會新生兒遺傳代謝病篩查學(xué)組. 新生兒篩查遺傳代謝病診治規(guī)范專家共識 [J] . 中華新生兒科雜志（中英文）, 2023, 38(7) : 385-394. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2023.07.001.
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