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近日，范先群院士團(tuán)隊(duì)在Cell Discovery發(fā)表研究論文：Nuclear PD-L1 promotes EGR1-mediated angiogenesis and accelerates tumorigenesis。研究發(fā)現(xiàn)，葡萄膜黑色素瘤（UM）細(xì)胞核程序性死亡配體1（PD-L1）比例升高，并通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活早期生長(zhǎng)應(yīng)答因子1（EGR1）表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管新生；抗PD-L1免疫治療聯(lián)合組蛋白脫乙�；�酶2（HDAC2）抑制劑減弱UM的腫瘤血管生成，提出了一種新的抗腫瘤血管生成的治療策略。


腫瘤免疫治療是繼化療放療、靶向治療后，腫瘤治療史上的第三次革命。其中，PD-L1是最為關(guān)鍵的腫瘤免疫抑制分子之一。腫瘤細(xì)胞膜表面的PD-L1通過(guò)與微環(huán)境中T細(xì)胞膜上的程序性死亡受體1（PD-1）相互作用，抑制T細(xì)胞的增殖及其活化，從而介導(dǎo)了腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，腫瘤細(xì)胞脫離控制而迅速生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移。近十年來(lái)，抗PD-1/PD-L1的免疫治療已經(jīng)在腫瘤治療中取得了明顯可見(jiàn)的成效。然而，UM中抗PD-L1療效不佳，在最大的多中心回顧性隊(duì)列中，9個(gè)不同學(xué)術(shù)中心的58例轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤患者接受抗PD1或抗PD-L1抗體治療，僅3.6%的UM患者對(duì)治療敏感，中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別為2.8和7.6個(gè)月，沒(méi)有觀察到生存期獲益。



PD-L1可以進(jìn)入細(xì)胞核，發(fā)揮非免疫檢查點(diǎn)調(diào)控的促癌作用。研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細(xì)胞膜上PD-L1的第263位賴(lài)氨酸可以發(fā)生乙�；�修飾。被HDAC2去乙酰化的PD-L1可以經(jīng)核孔進(jìn)入細(xì)胞核，轉(zhuǎn)錄激活逃避免疫監(jiān)視相關(guān)通路的基因表達(dá)，從而影響PD-L1阻斷療法效果。提示細(xì)胞核PD-L1具有重要的促癌功能，可能是抗PD-L1免疫治療耐受的重要原因。但PD-L1在UM中的分布特征和功能尚不清楚。




范先群院士團(tuán)隊(duì)多年來(lái)致力于葡萄膜黑色素瘤的臨床治療和基礎(chǔ)研究。依托臨床樣本資源，研究人員首先發(fā)現(xiàn)UM中細(xì)胞核PD-L1表達(dá)水平升高，且與不良預(yù)后相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞核PD-L1對(duì)UM細(xì)胞的增殖和遷移能力無(wú)明顯影響，但能顯著促進(jìn)細(xì)胞促血管化能力。這種現(xiàn)象的機(jī)制是什么呢？應(yīng)用CUT&Tag和RNA-seq聯(lián)合分析，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞核PD-L1可以轉(zhuǎn)錄激活促血管化因子EGR1的表達(dá)；機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞核PD-L1促進(jìn)了p-STAT3在EGR1啟動(dòng)子區(qū)的結(jié)合，從而激活EGR1表達(dá)。HDAC2抑制劑能夠恢復(fù)UM中PD-L1的乙�；�水平，阻止其入核，從而降低EGR1的表達(dá)，抑制UM細(xì)胞促血管化能力。因此，抗PD-L1免疫治療聯(lián)合HDAC2抑制劑減弱UM的腫瘤血管生成，提出了一種新的抗腫瘤治療策略。