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盡管近年來靶向治療、免疫治療等越來越多的新型腫瘤治療方案進入臨床，化療仍然是目前臨床腫瘤治療的主要手段。但大多數(shù)腫瘤或早或晚都會對化療產(chǎn)生耐藥性，從而復發(fā)和進展。目前腫瘤化療耐受的分子機制尚待進一步解析。肌層浸潤型膀胱癌（Muscle-invasive bladder cancer, MIBC）是最為常見和惡性的泌尿系統(tǒng)腫瘤，以順鉑為主的化療是不可手術和轉移性MIBC的一線治療方案，而由于化療耐藥的產(chǎn)生，很大一部分會化療失敗，導致腫瘤復發(fā)和進展。

四川大學華西醫(yī)院生物治療國家重點實驗室研究發(fā)現(xiàn)，半鱗狀分化是膀胱癌化療耐藥的一個新特征，進而提出靶向組織蛋白酶CTSH促進耐藥腫瘤細胞終末分化的分化治療策略。

MIBC的動物模型較為缺乏，該研究構建了p53和Pten缺失、Myc過表達的原發(fā)、原位的MIBC小鼠模型。該模型能準確地表征MIBC患者的臨床病理特征。利用該模型，測試了其對MIBC臨床化療方案（順鉑+吉西他濱）的反應，發(fā)現(xiàn)模型能精準呈現(xiàn)與臨床相似的反應到復發(fā)耐藥的全過程。

為解析MIBC化療耐藥的分子機制，利用單細胞組學分析構建了MIBC獲得性耐藥的分子路徑。通過barcoding示蹤等實驗，證實腫瘤細胞譜系可塑性是MIBC獲得性耐藥的主要途徑。結合轉錄組、蛋白質組等多組學及病理分析，發(fā)現(xiàn)逐步的鱗狀分化是MIBC獲得性耐藥的顯著特征。臨床上，化療耐受的MIBC也呈現(xiàn)鱗狀分化特征，且鱗狀分化評分與患者的預后不良密切相關。進而，通過多組學分析發(fā)現(xiàn)了耐藥MIBC鱗狀分化的治療靶標——組織蛋白酶CTSH。CTSH在小鼠和患者MIBC中隨著化療逐漸上調，敲除CTSH能特異的抑制耐藥MIBC的體內體外生長。CTSH抑制劑E64也能有效地抑制耐藥的小鼠MIBC和患者PDX的生長，而對化療敏感的MIBC沒有明顯作用。

通過病理分析、分化標志物染色及單細胞組學、轉錄組、蛋白質組學等分析發(fā)現(xiàn)，敲除CTSH或者E64處理后，原先已經(jīng)呈現(xiàn)一定程度的鱗狀分化的MIBC細胞發(fā)生了終末鱗狀分化。機制上，CTSH抑制后，腫瘤壞死因子（TNF）上調，進而通過TNF受體（TNFR1）及下游的CASPASE-8促進腫瘤細胞終末鱗狀分化，最終發(fā)生細胞焦亡。

該研究從構建新型精準膀胱癌小鼠模型出發(fā)，揭示了MIBC獲得性化療耐藥半鱗狀分化的譜系可塑性新特征，提出了靶向CTSH促進其終末鱗狀分化的分化治療新策略。雖然分化治療已經(jīng)在白血病治療，特別是全反式維甲酸+砷劑治療急性早幼粒白血病成功應用，但在實體腫瘤中的嘗試大多不太成功。該研究可望對實體腫瘤的分化治療提供新思路。

該研究的主要創(chuàng)新點包括：構建了基于基因編輯正常類器官的原發(fā)、原位、驅動明確的新型膀胱癌模型，重現(xiàn)了膀胱癌化療全過程；發(fā)現(xiàn)膀胱癌化療耐受呈現(xiàn)的一種新的譜系可塑性——“半鱗狀分化”；鑒定了耐藥膀胱癌新的治療靶點CTSH；四是闡明了靶向CTSH治療耐藥膀胱癌的分子細胞機制，提出實體腫瘤的分化治療策略。（信息來源：四川大學）