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（三）ERM-DA470k/IFCC和ERM-DA472/IFCC取代了CRM470 

1989年國(guó)際臨床化學(xué)和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)（IFCC）開(kāi)始對(duì)人血清蛋白的含有基質(zhì)的參考物質(zhì)的處理、確認(rèn)和定值。1993年，共同體的參考局發(fā)布了CRM 470（以后被重新評(píng)價(jià)和命名為ERM-DA470），被確認(rèn)為14種蛋白的參考物質(zhì)。對(duì)ERM-DA470內(nèi)CRP定值的蛋白濃度，采用了1st International Standard CRP 85/506校準(zhǔn)的測(cè)量。由于CRM 470已經(jīng)為多個(gè)特定蛋白的標(biāo)準(zhǔn)化服務(wù)了許多年。確實(shí)使這些項(xiàng)目的檢測(cè)結(jié)果在全世界范圍內(nèi)的可比性有了實(shí)在的進(jìn)步。 

但是，2008年頒布的多種蛋白參考物質(zhì)怎么將原來(lái)的CRM-470成為ERM-DA472/IFCC和ERM-472k/IFCC？究竟為什么？

CRP的這張圖以往從來(lái)沒(méi)有公開(kāi)！只給大家看前幾張，說(shuō)明ERM-DA470的價(jià)值！但是，很早就發(fā)現(xiàn)CRP很不好！CRP有問(wèn)題了！

1.互換性有問(wèn)題了

2001年，Thomas B. Ledue和A. Myron Johnson在發(fā)表的文章《Clin Chem Lab Med 2001;39(11):1129-1133 Commutability of Serum Protein Values: Persisting Bias among Manufactures Using Values Assigned from the Certified Reference Material 470 (CRM 470) in the United States 》中指出：美國(guó)生產(chǎn)廠商使用CRM 470設(shè)定值在廠商間依然存在偏移！ 

“摘要： 在引入國(guó)際參考物質(zhì)（CRM 470；人血清蛋白參考制品〔Reference Preparation for Proteins in Human Serum〕）的7年后，血清蛋白的值在廠商間依然有顯著差異。有些蛋白如前白蛋白和C4，它們的偏移事實(shí)上還在增加。為了改善實(shí)驗(yàn)室間結(jié)果的互換性、以及若要形成一致的參考區(qū)間，需要對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化作進(jìn)一步的努力。”

2008年報(bào)告以ERM-DA472k/IFCC（可從IRMM獲�。┤〈�了ERM-DA470的12種其他蛋白，它不適用于CRP，因?yàn)閮龈蛇^(guò)程使CRP的值出現(xiàn)偏移。ERM-DA470（原CRM 470）參考物質(zhì)冷凍干燥和以后的復(fù)溶，對(duì)CRP回收不佳，該蛋白使用了兩個(gè)市售方法做了檢測(cè)。最后，為了提供一個(gè)對(duì)CRP最佳的條件，將物質(zhì)分開(kāi)進(jìn)行液體冰凍保存（ERM-DA472/IFCC）。

研究人員通過(guò)SDS PAGE和蛋白印跡法后的凝膠層析，蛋白印跡法后的半（semi-native）凝膠電泳等方法證實(shí)了CRP在不同材料具有不同的物理化學(xué)狀態(tài)。發(fā)現(xiàn)CRP：

•經(jīng)冷凍干燥后的回收率僅75%； 

•在冷凍干燥的材料中瓶間的非均相性高； 

•在冷凍干燥的材料中存在不同的低聚物。

然而，臨床所用的分析儀幾乎所有的檢測(cè)都是針對(duì)靶蛋白和對(duì)應(yīng)抗體間形成的凝聚物。因此，儀器校準(zhǔn)的過(guò)程會(huì)因低聚物狀態(tài)而變化，最終導(dǎo)致溯源性鏈的中止。

2009年2月發(fā)布了新的CRP參考物質(zhì)——ERM-DA472/IFCC。

ERM-DA472/IFCC被證明是可互換的。

同年，官方將由醫(yī)生和科學(xué)家的專(zhuān)家組巨大努力形成的CRM470，重新命名為ERM-DA470。

2.用于CRM470定值的USNRP

7.3.2 國(guó)際上認(rèn)可的參考制品 

USNRP被選擇，因?yàn)樗鼘?duì)所有的蛋白定值以質(zhì)量濃度g/L表示。它也具有任意濃度IU，但是這是第二標(biāo)準(zhǔn)，所以沒(méi)有用于轉(zhuǎn)換值。人CRP的第一個(gè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，代碼為85/506，被用于為CRP定值（任意濃度單位IU/ml和質(zhì)量濃度g/L二者）。一個(gè)安瓿的人CRP Code 85/506內(nèi)含有0.049 IU，或含有49 mg CRP。以上兩個(gè)為CRM 470內(nèi)CRP定值的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)均為凍干品！

摘自：CER 470報(bào)告第37頁(yè)

3.我的問(wèn)題

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)原CRM 470內(nèi)的CRP，因凍干導(dǎo)致CRP形成各種不一多聚體，影響了它參與免疫反應(yīng)的能力。因此，在制備新的CRP參考物質(zhì)ERM-DA472時(shí)，將其分裝于安瓿，深低溫保存。但是，在為其確定參考值時(shí)，為了維持溯源性，依然使用CRM 470（現(xiàn)被稱為ERM-DA470）為參考物質(zhì)對(duì)其定值。 

問(wèn)題：CRM 470內(nèi)的CRP已經(jīng)有問(wèn)題了，怎么還以它為準(zhǔn)為ERM-DA472定值？這個(gè)定值是對(duì)的？

我查閱了原CRM 470的說(shuō)明書(shū)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)時(shí)為該物質(zhì)定值使用的參考物，也是凍干物！從今天的認(rèn)識(shí)來(lái)說(shuō)，20余年前的科學(xué)家還沒(méi)有知道凍干對(duì)CRP值的影響，不懂者無(wú)罪！但是今天已經(jīng)知道凍干對(duì)CRP的影響后，還依然使用明明知道是不對(duì)的參考物質(zhì)為已經(jīng)糾正的新參考物質(zhì)定值。溯源性是有了，但是正確度何在？究竟追求溯源性的目的是什么？

CRM470 計(jì)量上的溯源性

4.新的CRP定值參考方法已經(jīng)具備

美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)研究院（NIST）已經(jīng)提出了對(duì)CRP進(jìn)行可靠定值的參考方法和參考物質(zhì)。 

參考測(cè)量系統(tǒng)的形成：

方案一：以質(zhì)譜（MS-）為基礎(chǔ)的蛋白質(zhì)組學(xué)方式為蛋白量化

較高級(jí)方法（第二方案）完整蛋白的ID-MS

測(cè)量方式：

1、以核素標(biāo)記的rCRP加于樣品中；

2、以單克隆抗體純化添加過(guò)CRP的樣品；

3、以胰蛋白酶消化添加過(guò)CRP的樣品，分離CRP；

4、以MRM-為基礎(chǔ)的核素稀釋LC-MS，對(duì)多個(gè)CRP胰蛋白酶消化的多肽量化，使用標(biāo)記的和未標(biāo)記的CRP制備的校準(zhǔn)品（即：雙核素稀釋質(zhì)譜分析）。

CRP的參考測(cè)量系統(tǒng)

令人深思的是：既然CRP已經(jīng)有了可靠的參考檢測(cè)方法（測(cè)量程序），可是為什么在重新制備了具有血清為基礎(chǔ)的特定蛋白參考物質(zhì)中，為CRP的定值卻依然以原來(lái)的CRM 470（ERM-DA470）為參考物質(zhì)，對(duì)現(xiàn)在的ERM-DA472/IFCC內(nèi)的CRP定值呢？