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　　基于高通量測序（high-throughput sequencing）即下一代測序（next generation sequencing，NGS）的技術(shù)，檢測腫瘤組織中的基因變異，正在廣泛用于腫瘤診療相關(guān)領(lǐng)域。腫瘤基因變異類型包括點突變、插入、缺失、基因重排/融合、拷貝數(shù)異常等。尤其精準醫(yī)療的蓬勃發(fā)展，在抗腫瘤藥物的伴隨診斷領(lǐng)域也起到了至關(guān)重要的作用。
　　肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，按照病理學分類，可分為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLL）和小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLL）兩種類型，其中NSCLL是最為常見的組織學類型。隨著分子生物學技術(shù)的發(fā)展，對于NSCLL的認識已經(jīng)從組織水平發(fā)展到了分子水平，越來越多的腫瘤相關(guān)基因變異被發(fā)現(xiàn)，基于基因變異的靶向治療在NSCLL的抗腫瘤治療中起到了顯著的臨床效果。
　　近年來基于NGS技術(shù)的腫瘤基因變異檢測試劑的申報逐漸增多，尤其以針對NSCLL居多。此類產(chǎn)品與常規(guī)的基于PCR技術(shù)的產(chǎn)品不同，產(chǎn)品相對比較復雜，所涵蓋的基因及變異類型較多。此類產(chǎn)品的技術(shù)原理與產(chǎn)品設(shè)計與PCR試劑不同，有必要針對此類產(chǎn)品的產(chǎn)品設(shè)計、臨床試驗方法、臨床證據(jù)的提交等進行研究。
　　一、國內(nèi)相關(guān)產(chǎn)品的注冊情況
　　2018年，廣州燃石醫(yī)學檢驗所有限公司的人EGFR/ALK/BRAF/KRAS基因突變聯(lián)合檢測試劑盒（可逆末端終止測序法）、天津諾禾致源生物信息科技有限公司的人EGFR、KRAS、BRAF、PIK3CA、ALK、ROS1基因突變檢測試劑盒（半導體測序法）、廈門艾德生物醫(yī)藥科技股份有限公司的人類10基因突變聯(lián)合檢測試劑盒（可逆末端終止測序法）、南京世和醫(yī)療器械有限公司的EGFR-ALK-ROS1-BRAF-KRAS-HER2基因突變檢測試劑盒（可逆末端終止測序法）作為第一批基于NGS技術(shù)的用于NSCLL的基因變異檢測試劑進入創(chuàng)新通道而獲批上市。迄今已有十余個產(chǎn)品獲批，并且目前還有較多產(chǎn)品正在申報過程中。
　　從已獲批產(chǎn)品以及尚在申報過程中的產(chǎn)品來看，所采用的NGS技術(shù)主要基于三大技術(shù)平臺，可逆末端終止測序法、半導體測序法、聯(lián)合探針錨定聚合測序法。說明書中均明確了伴隨診斷用途的基因變異類型及相應的靶向藥物以及僅進行了檢測性能評價的基因變異類型。截至目前，已獲批的基因及變異類型具體見下表：

　　二、審評關(guān)注點
　�。ㄒ唬┊a(chǎn)品的設(shè)計
　　隨著NGS技術(shù)的臨床應用，越來越多的基因及變異類型被發(fā)現(xiàn)，但是對于這些個體的基因變異其相應的臨床意義并未被充分證實。雖然NGS技術(shù)可以實現(xiàn)對幾十個甚至幾百個基因的變異進行檢測，但作為IVD產(chǎn)品并不是所包含的基因及變異類型越多越好，基于產(chǎn)品的風險受益以及患者的經(jīng)濟負擔等方面綜合考慮，所涵蓋的基因及變異類型均應為已經(jīng)過充分的臨床驗證的。申請人在進行產(chǎn)品設(shè)計時應以NSCLL相關(guān)的臨床診療指南等行業(yè)公認的指導性文件為參考，將用于指導抗腫瘤藥物的伴隨診斷基因位點作為一級位點，其他已明確寫入診療指南但并不具有明確的伴隨診斷臨床意義的基因及位點可作為二級位點。
　　NCCN非小細胞肺癌診療指南中指出，對NSCLL進行分子標志物的檢測是非常重要的，不僅能夠識別出可能有效的靶向治療并且可以避免可能不會帶來受益的治療。在該指南中，建議對NSCLC患者進行至少8種與NSCLC個性化治療方案高度相關(guān)的驅(qū)動基因檢測，以確定最佳的治療方案。8種基因包括：EGFR（19外顯子缺失、21號外顯子L858R點突變、19外顯子插入及L861Q、G719X、S768I點突變、20外顯子T790M突變、20外顯子插入) 、ALK（重排/融合）、ROS1（重排/融合）、BRAF點突變（V600E）、KRAS點突變（12密碼子點突變）、MET（第14號外顯子跳躍突變）、RET（重排）、NTRK（融合）。
　　《非小細胞肺癌分子病理檢測臨床實踐指南（2021版）》中作為必檢基因推薦的包括：EGFR（第18-21號外顯子點突變、缺失、插入）、ALK（重排/融合）、ROS1（重排/融合）、MET（第14號外顯子跳躍突變）；擴展基因包括：MET（擴增）、HER2（第20號外顯子插入突變）、BRAF（V600）、RET（重排/融合）、KRAS（第2,3外顯子點突變）、NTRK（重排/融合）、腫瘤突變負荷（突變、缺失、插入等）。
　　考慮到中國NSCLC患者特有的基因變異頻率、藥物在中國的獲批適應證及藥物可及性，CSCO NSCLC診療指南（2020）明確指出對不可手術(shù)的晚期NSCLC患者推薦的首次分子標志物檢測內(nèi)容必須包含EGFR、ALK、ROS1三個基因�！抖�代測序技術(shù)在NSCLC中的臨床應用中國專家共識（2020版）》中明確推薦使用NMPA批準的檢測產(chǎn)品，無論使用PCR、FISH或NGS方法，建議同時檢測EGFR突變、ALK融合和ROS1融合三種形式的基因變異。
　　申請人應注意，如作為非原研伴隨診斷試劑，在基因位點的覆蓋上應盡量與原研伴隨診斷試劑一致。
　�。ǘ�）臨床證據(jù)
　　1.臨床性能的評價
　　通過與已上市同類產(chǎn)品或核酸測序等參考方法進行比較研究，評估申報產(chǎn)品的臨床檢測性能。此部分臨床試驗中應對申報產(chǎn)品所能檢測的基因及變異類型進行充分的評價。對于臨床上發(fā)生頻率較低的變異，臨床試驗中無法入組足夠的陽性病例，審評中應綜合考慮該變異的類型、所在的位置、與該變異共用引物探針的其他變異是否驗證充分等來對該變異的臨床性能進行評價。
　　2.臨床意義的證據(jù)
　　對于有明確伴隨診斷臨床意義的基因變異，應明確所伴隨的抗腫瘤藥物，并提供相應的伴隨證據(jù)。如作為與抗腫瘤藥物共同開發(fā)的伴隨診斷試劑，申請人可提供支持該藥物上市的關(guān)鍵性藥物臨床試驗數(shù)據(jù)作為試劑的伴隨診斷證據(jù)。如申報產(chǎn)品為抗腫瘤上市后所開發(fā)的非原研伴隨診斷試劑，申請人可通過與原研伴隨診斷試劑進行一致性比對、橋接試驗、回顧性藥物療效觀察性研究等方式進行臨床試驗設(shè)計，提供伴隨診斷證據(jù)。申請人可根據(jù)伴隨診斷試劑相應的指導原則提交臨床證據(jù)。
　　對于二級位點，如境內(nèi)尚無同類產(chǎn)品被批準，則應提供相關(guān)診療指南等行業(yè)公認的支持性資料作為其臨床意義的證據(jù)。