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基于高通量測(cè)序（high-throughput sequencing）即下一代測(cè)序（next generation sequencing，NGS）的技術(shù)，檢測(cè)腫瘤組織中的基因變異，正在廣泛用于腫瘤診療相關(guān)領(lǐng)域。腫瘤基因變異類型包括點(diǎn)突變、插入、缺失、基因重排/融合、拷貝數(shù)異常等。尤其精準(zhǔn)醫(yī)療的蓬勃發(fā)展，在抗腫瘤藥物的伴隨診斷領(lǐng)域也起到了至關(guān)重要的作用。

肺癌是我國(guó)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，按照病理學(xué)分類，可分為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLL）和小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLL）兩種類型，其中NSCLL是最為常見(jiàn)的組織學(xué)類型。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)于NSCLL的認(rèn)識(shí)已經(jīng)從組織水平發(fā)展到了分子水平，越來(lái)越多的腫瘤相關(guān)基因變異被發(fā)現(xiàn)，基于基因變異的靶向治療在NSCLL的抗腫瘤治療中起到了顯著的臨床效果。

近年來(lái)基于NGS技術(shù)的腫瘤基因變異檢測(cè)試劑的申報(bào)逐漸增多，尤其以針對(duì)NSCLL居多。此類產(chǎn)品與常規(guī)的基于PCR技術(shù)的產(chǎn)品不同，產(chǎn)品相對(duì)比較復(fù)雜，所涵蓋的基因及變異類型較多。此類產(chǎn)品的技術(shù)原理與產(chǎn)品設(shè)計(jì)與PCR試劑不同，有必要針對(duì)此類產(chǎn)品的產(chǎn)品設(shè)計(jì)、臨床試驗(yàn)方法、臨床證據(jù)的提交等進(jìn)行研究。

一、國(guó)內(nèi)相關(guān)產(chǎn)品的注冊(cè)情況

2018年，廣州燃石醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司的人EGFR/ALK/BRAF/KRAS基因突變聯(lián)合檢測(cè)試劑盒（可逆末端終止測(cè)序法）、天津諾禾致源生物信息科技有限公司的人EGFR、KRAS、BRAF、PIK3CA、ALK、ROS1基因突變檢測(cè)試劑盒（半導(dǎo)體測(cè)序法）、廈門艾德生物醫(yī)藥科技股份有限公司的人類10基因突變聯(lián)合檢測(cè)試劑盒（可逆末端終止測(cè)序法）、南京世和醫(yī)療器械有限公司的EGFR-ALK-ROS1-BRAF-KRAS-HER2基因突變檢測(cè)試劑盒（可逆末端終止測(cè)序法）作為第一批基于NGS技術(shù)的用于NSCLL的基因變異檢測(cè)試劑進(jìn)入創(chuàng)新通道而獲批上市。迄今已有十余個(gè)產(chǎn)品獲批，并且目前還有較多產(chǎn)品正在申報(bào)過(guò)程中。

從已獲批產(chǎn)品以及尚在申報(bào)過(guò)程中的產(chǎn)品來(lái)看，所采用的NGS技術(shù)主要基于三大技術(shù)平臺(tái)，可逆末端終止測(cè)序法、半導(dǎo)體測(cè)序法、聯(lián)合探針錨定聚合測(cè)序法。說(shuō)明書(shū)中均明確了伴隨診斷用途的基因變異類型及相應(yīng)的靶向藥物以及僅進(jìn)行了檢測(cè)性能評(píng)價(jià)的基因變異類型。截至目前，已獲批的基因及變異類型具體見(jiàn)下表：

表1 伴隨診斷用途的基因變異類型及相應(yīng)的靶向藥物

表2 僅進(jìn)行了檢測(cè)性能評(píng)價(jià)的基因變異類型

二、審評(píng)關(guān)注點(diǎn)

（一）產(chǎn)品的設(shè)計(jì)

隨著NGS技術(shù)的臨床應(yīng)用，越來(lái)越多的基因及變異類型被發(fā)現(xiàn)，但是對(duì)于這些個(gè)體的基因變異其相應(yīng)的臨床意義并未被充分證實(shí)。雖然NGS技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)對(duì)幾十個(gè)甚至幾百個(gè)基因的變異進(jìn)行檢測(cè)，但作為IVD產(chǎn)品并不是所包含的基因及變異類型越多越好，基于產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)受益以及患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等方面綜合考慮，所涵蓋的基因及變異類型均應(yīng)為已經(jīng)過(guò)充分的臨床驗(yàn)證的。申請(qǐng)人在進(jìn)行產(chǎn)品設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)以NSCLL相關(guān)的臨床診療指南等行業(yè)公認(rèn)的指導(dǎo)性文件為參考，將用于指導(dǎo)抗腫瘤藥物的伴隨診斷基因位點(diǎn)作為一級(jí)位點(diǎn)，其他已明確寫(xiě)入診療指南但并不具有明確的伴隨診斷臨床意義的基因及位點(diǎn)可作為二級(jí)位點(diǎn)。

NCCN非小細(xì)胞肺癌診療指南中指出，對(duì)NSCLL進(jìn)行分子標(biāo)志物的檢測(cè)是非常重要的，不僅能夠識(shí)別出可能有效的靶向治療并且可以避免可能不會(huì)帶來(lái)受益的治療。在該指南中，建議對(duì)NSCLC患者進(jìn)行至少8種與NSCLC個(gè)性化治療方案高度相關(guān)的驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)，以確定最佳的治療方案。8種基因包括：EGFR（19外顯子缺失、21號(hào)外顯子L858R點(diǎn)突變、19外顯子插入及L861Q、G719X、S768I點(diǎn)突變、20外顯子T790M突變、20外顯子插入) 、ALK（重排/融合）、ROS1（重排/融合）、BRAF點(diǎn)突變（V600E）、KRAS點(diǎn)突變（12密碼子點(diǎn)突變）、MET（第14號(hào)外顯子跳躍突變）、RET（重排）、NTRK（融合）。

《非小細(xì)胞肺癌分子病理檢測(cè)臨床實(shí)踐指南（2021版）》中作為必檢基因推薦的包括：EGFR（第18-21號(hào)外顯子點(diǎn)突變、缺失、插入）、ALK（重排/融合）、ROS1（重排/融合）、MET（第14號(hào)外顯子跳躍突變）；擴(kuò)展基因包括：MET（擴(kuò)增）、HER2（第20號(hào)外顯子插入突變）、BRAF（V600）、RET（重排/融合）、KRAS（第2,3外顯子點(diǎn)突變）、NTRK（重排/融合）、腫瘤突變負(fù)荷（突變、缺失、插入等）。

考慮到中國(guó)NSCLC患者特有的基因變異頻率、藥物在中國(guó)的獲批適應(yīng)證及藥物可及性，CSCO NSCLC診療指南（2020）明確指出對(duì)不可手術(shù)的晚期NSCLC患者推薦的首次分子標(biāo)志物檢測(cè)內(nèi)容必須包含EGFR、ALK、ROS1三個(gè)基因�！抖�代測(cè)序技術(shù)在NSCLC中的臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)（2020版）》中明確推薦使用NMPA批準(zhǔn)的檢測(cè)產(chǎn)品，無(wú)論使用PCR、FISH或NGS方法，建議同時(shí)檢測(cè)EGFR突變、ALK融合和ROS1融合三種形式的基因變異。

申請(qǐng)人應(yīng)注意，如作為非原研伴隨診斷試劑，在基因位點(diǎn)的覆蓋上應(yīng)盡量與原研伴隨診斷試劑一致。

（二）臨床證據(jù)

1.臨床性能的評(píng)價(jià)

通過(guò)與已上市同類產(chǎn)品或核酸測(cè)序等參考方法進(jìn)行比較研究，評(píng)估申報(bào)產(chǎn)品的臨床檢測(cè)性能。此部分臨床試驗(yàn)中應(yīng)對(duì)申報(bào)產(chǎn)品所能檢測(cè)的基因及變異類型進(jìn)行充分的評(píng)價(jià)。對(duì)于臨床上發(fā)生頻率較低的變異，臨床試驗(yàn)中無(wú)法入組足夠的陽(yáng)性病例，審評(píng)中應(yīng)綜合考慮該變異的類型、所在的位置、與該變異共用引物探針的其他變異是否驗(yàn)證充分等來(lái)對(duì)該變異的臨床性能進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2.臨床意義的證據(jù)

對(duì)于有明確伴隨診斷臨床意義的基因變異，應(yīng)明確所伴隨的抗腫瘤藥物，并提供相應(yīng)的伴隨證據(jù)。如作為與抗腫瘤藥物共同開(kāi)發(fā)的伴隨診斷試劑，申請(qǐng)人可提供支持該藥物上市的關(guān)鍵性藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為試劑的伴隨診斷證據(jù)。如申報(bào)產(chǎn)品為抗腫瘤上市后所開(kāi)發(fā)的非原研伴隨診斷試劑，申請(qǐng)人可通過(guò)與原研伴隨診斷試劑進(jìn)行一致性比對(duì)、橋接試驗(yàn)、回顧性藥物療效觀察性研究等方式進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，提供伴隨診斷證據(jù)。申請(qǐng)人可根據(jù)伴隨診斷試劑相應(yīng)的指導(dǎo)原則提交臨床證據(jù)。

對(duì)于二級(jí)位點(diǎn)，如境內(nèi)尚無(wú)同類產(chǎn)品被批準(zhǔn)，則應(yīng)提供相關(guān)診療指南等行業(yè)公認(rèn)的支持性資料作為其臨床意義的證據(jù)。