摘要
檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)作為醫(yī)學(xué)科學(xué)的重要支撐學(xué)科，在疾病早期診斷、病情監(jiān)測、預(yù)后判斷與風(fēng)險評估等方面發(fā)揮著重要作用。21世紀(jì)是數(shù)字信息時代，高新檢測技術(shù)、計算機(jī)科學(xué)及互聯(lián)網(wǎng)大數(shù)據(jù)等，為檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展帶來巨大的機(jī)遇與挑戰(zhàn)，新時代下如何借助信息科技革命實(shí)現(xiàn)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)新發(fā)展是檢驗(yàn)工作者面臨的重要課題。該文回顧檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展歷程，重點(diǎn)關(guān)注檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)在新時代的發(fā)展定位及未來發(fā)展方向，以求開創(chuàng)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)發(fā)展新局面。
檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)是跨越基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)之間的橋梁學(xué)科，其將物理、化學(xué)、生物及分子生物等理論與方法應(yīng)用到臨床醫(yī)學(xué)，在疾病診斷、治療、預(yù)防和促進(jìn)人類健康等方面發(fā)揮著重要作用。隨著我國科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)從技術(shù)方法、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理體系、學(xué)科建設(shè)等方面得到全面快速的發(fā)展。21世紀(jì)是數(shù)字信息時代，以計算機(jī)科學(xué)為基礎(chǔ)的人工智能、網(wǎng)絡(luò)通信和大數(shù)據(jù)等新興技術(shù)的深入發(fā)展，為檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)帶來新的發(fā)展契機(jī)。本文面向國家發(fā)展需求與國際前沿研究方向，著重探討檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)在新時代的發(fā)展定位，展望未來發(fā)展方向。
一、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)發(fā)展歷程
1. 發(fā)展的初級階段：早在公元前400年，西方醫(yī)學(xué)之父Hippocrates通過觀察尿液顏色、氣味等理學(xué)性狀輔助疾病診斷［1］。1650年，荷蘭微生物學(xué)家Leeuwenhoek發(fā)明第一臺顯微鏡并繪制首個細(xì)菌繪本［2］；隨后10年間，意大利學(xué)者M(jìn)alpighi應(yīng)用顯微鏡觀察到紅細(xì)胞，開辟了微生物檢驗(yàn)和細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢驗(yàn)的先河［3］。19世紀(jì)中后期，Jaffe采用化學(xué)方法定量檢測血清肌酐［4］，Paul Ehrlich提出抗體的概念［5］，等等，自此生化、免疫檢驗(yàn)等與形態(tài)學(xué)檢驗(yàn)共同開啟了檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)的初級發(fā)展階段。
2. 設(shè)備自動化促進(jìn)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)發(fā)展：早期臨床檢驗(yàn)工作多由臨床醫(yī)生手工操作，直至20世紀(jì)50年代，美國工程師Coulter基于電阻抗計數(shù)微粒子原理發(fā)明第一臺血細(xì)胞計數(shù)儀［6］，病理學(xué)Welch教授在美國約翰霍普金斯醫(yī)院建立首個醫(yī)院內(nèi)臨床實(shí)驗(yàn)室［7］。此后，各類檢驗(yàn)儀器從半自動分析逐步發(fā)展至全自動分析，實(shí)驗(yàn)室工作模式也由單臺設(shè)備自動工作發(fā)展至全自動化流水線工作。隨著科技不斷創(chuàng)新發(fā)展，聚合酶鏈反應(yīng)、質(zhì)譜分析、微流控芯片等新技術(shù)層出不窮，臨床實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理工作及其體系建設(shè)也迅速開展起來，檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)正大跨步邁向標(biāo)準(zhǔn)化、數(shù)字化和智能化的新時代。
二、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)時代定位
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)大背景下，新興技術(shù)不斷向醫(yī)療健康行業(yè)滲透，使得檢驗(yàn)技術(shù)與疾病診斷、治療、預(yù)后乃至基礎(chǔ)病因?qū)W等各環(huán)節(jié)在更高層次上相互關(guān)聯(lián)與促進(jìn)，檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)也從單純輔助性技術(shù)逐漸發(fā)展成為臨床診療及科研的支撐學(xué)科。
1. 疾病診療的支撐平臺：檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)是疾病診療的重要支撐平臺，即以患者為中心，將醫(yī)護(hù)人員、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、醫(yī)療設(shè)備和患者緊密聯(lián)系，全方位參與疾病的篩查、預(yù)防、診斷、治療及預(yù)后。實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)既是人體健康狀態(tài)和疾病發(fā)展的真實(shí)反映，也是指導(dǎo)臨床決策的科學(xué)依據(jù)，這使得臨床醫(yī)生在疾病診療方面愈發(fā)離不開檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)。
臨床各科室對各類疾病的早期診斷、治療決策、療效評估和預(yù)后判斷均需以實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)為依據(jù)。大健康戰(zhàn)略下，健康管理、疾病預(yù)防、慢病篩查和優(yōu)生優(yōu)育等在內(nèi)的全周期健康服務(wù)體系同樣依賴于檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)。此外，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，臨床個體化治療對檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)也提出新的需求�；驒z測指導(dǎo)下的腫瘤精準(zhǔn)治療已成為當(dāng)前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)最為突出的亮點(diǎn)。研究顯示，攜帶表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）19號外顯子缺失的非小細(xì)胞肺癌（non small-cell lung cancer，NSCLC）患者對EGFR靶向藥敏感性顯著高于21號外顯子L858R突變患者，早中期患者使用奧希替尼，其腦轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險下降近80%［8］。因此，增強(qiáng)臨床各科室與檢驗(yàn)對話，充分發(fā)揮檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)在生命全周期管理中的重要支撐作用，有助于高質(zhì)量推進(jìn)“以病人為中心”的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)服務(wù)模式，提高我國整體醫(yī)療水平。
2. 臨床科研的助推智庫：龐大的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)匯集形成的海量數(shù)據(jù)庫，蘊(yùn)藏大量已知與未知的臨床發(fā)展規(guī)律。臨床各學(xué)科均可借助檢驗(yàn)大數(shù)據(jù)，開展回顧性或前瞻性研究，重新解讀海量數(shù)據(jù)并將其再利用，不僅有助各學(xué)科更加深入認(rèn)識疾病本質(zhì)，制定疾病精準(zhǔn)診療的策略；同時也加速藥物的快速研發(fā)與轉(zhuǎn)化、新型標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)及其參考區(qū)間完善。
基于檢驗(yàn)大數(shù)據(jù)的科研智庫在腫瘤早期診斷和疾病風(fēng)險預(yù)測等領(lǐng)域均有重大科研突破。Michael K Gould團(tuán)隊通過對6 505例NSCLC和189 597例同期對照者實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的深度挖掘，構(gòu)建肺癌預(yù)測預(yù)診模型，該模型可在臨床診斷前至少12個月精準(zhǔn)識別NSCLC［9］。Tomašev等［10］應(yīng)用遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法分析172家醫(yī)院超過70萬例患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和電子病歷記錄，建立了急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）風(fēng)險預(yù)警模型，該模型可根據(jù)實(shí)時獲取的信息，有效預(yù)測患者在各時間點(diǎn)后續(xù)48 h內(nèi)發(fā)生AKI的概率，為臨床醫(yī)生采取個體化預(yù)防措施提供有力支持。檢驗(yàn)大數(shù)據(jù)的有效儲存、充分挖掘及二次利用將為臨床各學(xué)科發(fā)現(xiàn)新規(guī)律、提高診療效能等提供堅實(shí)的數(shù)據(jù)支撐。
三、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)未來發(fā)展
我國檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)已走過近百年的歷史，從手工操作獲取簡單指標(biāo)的作坊式檢驗(yàn)，逐步發(fā)展至自動化、信息化實(shí)驗(yàn)室，如今正大跨步邁向數(shù)字化與智能化新時代。站在以大數(shù)據(jù)、物聯(lián)網(wǎng)等為特征的第四次工業(yè)革命起點(diǎn)，檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)應(yīng)立足專業(yè)，主動汲取高新技術(shù)及前沿理念，以交叉融合賦能學(xué)科建設(shè)，推動行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。
（一）強(qiáng)化學(xué)科建設(shè)和人才培養(yǎng)
學(xué)科建設(shè)是推動檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)高質(zhì)量發(fā)展的重要載體。作為臨床醫(yī)學(xué)二級學(xué)科，檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)尚存在學(xué)科專業(yè)特色不鮮明、科研力量相對薄弱等局限。如何建立“學(xué)科-人才-科研”一體化創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)是當(dāng)前檢驗(yàn)學(xué)科發(fā)展應(yīng)積極探索的關(guān)鍵。一方面，精細(xì)化和專業(yè)化是學(xué)科發(fā)展的必經(jīng)之路。檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)應(yīng)加強(qiáng)亞專科建設(shè)，借助多學(xué)科交叉融合，逐步打造具有鮮明�？铺厣膶W(xué)科發(fā)展方向。另一方面，發(fā)揮科研創(chuàng)新引擎作用，瞄準(zhǔn)行業(yè)關(guān)鍵科學(xué)及技術(shù)難題，以科研項目推進(jìn)科研育人發(fā)展模式，最終形成“臨床-教學(xué)-科研”三位一體的檢驗(yàn)學(xué)科長效發(fā)展機(jī)制。
人才驅(qū)動學(xué)科發(fā)展，要始終將人才梯隊建設(shè)放在檢驗(yàn)學(xué)科發(fā)展的優(yōu)先位置。為此，檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)未來人才培養(yǎng)應(yīng)側(cè)重于：（1）注重高水平學(xué)科帶頭人隊伍建設(shè)，選拔醫(yī)教研能力突出并具備國際視野的學(xué)科帶頭人，加強(qiáng)其對學(xué)科建設(shè)規(guī)劃的頂層設(shè)計；（2）強(qiáng)化學(xué)科內(nèi)中層骨干培養(yǎng)，以國際聯(lián)合培養(yǎng)、國外研修等形式，培養(yǎng)一批具備國際競爭力的中流砥柱型人才；（3）重視青年人才培育，為檢驗(yàn)學(xué)科發(fā)展儲備潛力足、創(chuàng)新能力強(qiáng)、專業(yè)能力高的后備軍，最終形成“領(lǐng)軍人才-骨干人才-后備人才”的高水平檢驗(yàn)人才梯隊，為檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)發(fā)展注入源源不斷的內(nèi)生動力。
（二）技術(shù)助推行業(yè)發(fā)展
檢測技術(shù)是檢驗(yàn)工作的重要“武器”，也是檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的硬件條件。近年來，以二代測序（next-generation sequencing，NGS）為代表的高新技術(shù)迅速崛起，成為各領(lǐng)域爭相發(fā)展的焦點(diǎn)，其在檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)的應(yīng)用也將成為必然趨勢，但如何應(yīng)用此類技術(shù)服務(wù)臨床精準(zhǔn)診療，建立基于NGS、質(zhì)譜分析、液體活檢等技術(shù)的實(shí)驗(yàn)室自建檢測方法是值得關(guān)注的重點(diǎn)。
1. NGS精準(zhǔn)檢驗(yàn)技術(shù)：NGS作為新型分子診斷技術(shù)，憑借通量高、單位成本相對較低等優(yōu)勢，從科研領(lǐng)域走向臨床實(shí)際應(yīng)用，尤其是在腫瘤精準(zhǔn)治療方面取得了令人矚目的成果。自2018年以來，系列腫瘤NGS產(chǎn)品相繼獲得我國國家藥品監(jiān)督管理局的認(rèn)可，用于NSCLC、結(jié)直腸癌基因變異檢測及靶向治療選擇。為擴(kuò)展NGS在臨床中的廣泛應(yīng)用，一方面，檢驗(yàn)科或醫(yī)學(xué)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室應(yīng)遵循NGS檢測行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)與專家共識，盡快建立NGS檢測各環(huán)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)化作業(yè)流程及實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理體系，為NGS的臨床應(yīng)用提供技術(shù)保障；另一方面，深入開展NGS在腎病、糖尿病、心血管等重大疾病診療中的臨床研究，充分挖掘其臨床潛在應(yīng)用價值。
2. 質(zhì)譜分析技術(shù)：質(zhì)譜技術(shù)具有高靈敏度、高特異度、寬線性范圍等優(yōu)點(diǎn)，可有效彌補(bǔ)免疫學(xué)方法難以檢測痕量物質(zhì)、易受交叉反應(yīng)干擾等不足。我國質(zhì)譜技術(shù)在檢驗(yàn)中的應(yīng)用尚處于起步階段，僅少數(shù)大型綜合性醫(yī)院和第三方醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)可獨(dú)立開展質(zhì)譜相關(guān)項目，且多數(shù)項目集中在微生物鑒定，未能充分發(fā)揮質(zhì)譜在疾病診療中的應(yīng)用價值。為此，應(yīng)加強(qiáng)質(zhì)譜技術(shù)在以下方面的臨床應(yīng)用探索：（1）基于液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)的維生素系列檢測、類固醇激素檢測、藥物濃度監(jiān)測和遺傳代謝病篩查；（2）基于氣相色譜-質(zhì)譜技術(shù)的尿液代謝產(chǎn)物和毒物篩查；（3）基于電感耦合等離子體質(zhì)譜技術(shù)的微量元素檢測，盡快解決質(zhì)譜技術(shù)應(yīng)用于臨床檢測中的“卡脖子”難題，以滿足臨床日益增長的需求。
3. 液體活檢技術(shù)：液體活檢是基于患者體液反映腫瘤分子特征和動態(tài)變化的檢測技術(shù)，因無創(chuàng)便捷、重復(fù)性好等優(yōu)勢，在疾病精準(zhǔn)診療中具有巨大前景。美國Guardant Health公司已推出Guardant Reveal等多個檢測平臺，可針對循環(huán)腫瘤DNA變異、甲基化及片段化等進(jìn)行多維檢測，初步應(yīng)用于結(jié)直腸癌等腫瘤的早期篩查、復(fù)發(fā)監(jiān)測、治療方案選擇等。我國液體活檢技術(shù)目前仍處于研發(fā)階段，為推動其在醫(yī)療行業(yè)的廣泛應(yīng)用，亟須解決以下問題：（1）加強(qiáng)液體活檢相關(guān)多中心大規(guī)模臨床驗(yàn)證性研究，明確其在腫瘤診斷及伴隨診斷中的應(yīng)用價值，為液體活檢進(jìn)入臨床提供充足的證據(jù)支撐；（2）優(yōu)化基于數(shù)字PCR和NGS的現(xiàn)有檢測技術(shù)，開發(fā)高檢測效率、低檢測成本的液體活檢新技術(shù)；（3）制定統(tǒng)一的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)文件，為液體活檢的臨床推廣應(yīng)用提供質(zhì)量保障。
4. 微生物組分析技術(shù)：微生物組分析是利用宏基因組等研究機(jī)體微生物群落的新型技術(shù)，由于其能從體內(nèi)環(huán)境反映個體健康狀況，因而有望成為疾病診療的一大利器。2017年，美國芝加哥大學(xué)微生物中心Kuntz和Gilbert［11］在藥學(xué)權(quán)威期刊Trends in Pharmacological Sciences發(fā)文，預(yù)言微生物組將成為精準(zhǔn)醫(yī)療的下一熱點(diǎn)。近年來，國內(nèi)陸續(xù)已有第三方實(shí)驗(yàn)室及部分醫(yī)院開展基于宏基因組的重癥感染性疾病病原體快速溯源等項目，顯著提高神經(jīng)系統(tǒng)等重癥感染的診斷效率，為其精準(zhǔn)用藥提供依據(jù)。為將微生物組相關(guān)檢測盡快納入臨床常規(guī)實(shí)踐，一方面應(yīng)加強(qiáng)培養(yǎng)兼具測序技術(shù)與生物信息分析的復(fù)合型檢驗(yàn)人才，確保檢測結(jié)果的可靠性和準(zhǔn)確性；另一方面，制定微生物組檢測標(biāo)準(zhǔn)化操作文件并形成專家共識，推進(jìn)微生物組在臨床實(shí)踐中的規(guī)范化應(yīng)用。
5. 微流控技術(shù)：微流控芯片具有的小型化、集成化以及快速分離生物顆粒等特性，為痕量標(biāo)志物檢測提供一種新的途徑，在即時檢測（point of care testing，POCT）、器官芯片、藥物超高通量篩選等領(lǐng)域迅速崛起，并逐漸從基礎(chǔ)研究走向臨床，但目前尚未廣泛應(yīng)用于臨床。為加速該技術(shù)臨床應(yīng)用，以POCT驅(qū)動微流控芯片臨床應(yīng)用，完善檢驗(yàn)科、病房等不同臨床場景下的應(yīng)用整體解決方案；著力解決微流控芯片面向多指標(biāo)復(fù)雜檢測項目的多通道集成難題，增強(qiáng)行業(yè)規(guī)范和管理體系，以加速其在腫瘤等重大疾病早期篩查、快速診斷、病情監(jiān)測領(lǐng)域的臨床推廣應(yīng)用。
歷經(jīng)百年發(fā)展，檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)在幾代檢驗(yàn)人的奮斗下逐漸從醫(yī)學(xué)舞臺的邊緣走向中心。新時代下，大健康戰(zhàn)略的形成以及人工智能、互聯(lián)網(wǎng)大數(shù)據(jù)與NGS等高新技術(shù)的碰撞融合，有望為檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)的高速發(fā)展帶來全新的理念、思路及模式，檢驗(yàn)工作者應(yīng)把握機(jī)遇，追趕科學(xué)和時代的發(fā)展潮流，使得檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)事業(yè)薪火相傳，蓬勃發(fā)展。
參考文獻(xiàn)：略
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