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　　惡性腫瘤是威脅人類生命健康的重大疾病，因腫瘤發(fā)病機制復(fù)雜、早期診斷篩查技術(shù)少及缺乏有效的腫瘤早期診斷標(biāo)志物，絕大數(shù)患者就診已處于腫瘤的晚期階段。目前腫瘤學(xué)研究也多基于晚期腫瘤組織的臨床分析與腫瘤細胞系的研究，對早期腫瘤起始及如何演變?yōu)閻盒阅[瘤的過程知之甚少。因此，發(fā)現(xiàn)與鑒定腫瘤早期事件具有十分重要科學(xué)意義與臨床價值。 

　　10月21日，細胞應(yīng)激生物學(xué)國家重點實驗室、細胞信號網(wǎng)絡(luò)協(xié)同創(chuàng)新中心、廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的周大旺和陳蘭芬課題組合作在Cell雜志上發(fā)表了題為Glycogen accumulation and phase separation drives liver tumor initiation的研究論文。在這項工作中，作者通過構(gòu)建多種小鼠肝癌模型，分析早期階段的肝臟組織并結(jié)合肝癌的臨床樣本，發(fā)現(xiàn)在肝臟早期腫瘤病灶及小腫瘤中普遍存在糖原(glycogen)過度累積的現(xiàn)象。本項工作的發(fā)現(xiàn)暗示了早期癌變起始中的癌細胞汲取葡萄糖后，可能更多是以糖原的方式作為能量在胞內(nèi)存儲起來而不是無氧糖酵解形式代謝分解葡萄糖。該發(fā)現(xiàn)改變了對腫瘤代謝已有的認知：腫瘤細胞將大量汲取的葡萄糖用于無氧糖酵解，代謝分解葡萄糖供能于細胞的增殖，這種異常的代謝方式被稱為瓦博格效應(yīng)（Warburg effect）。 

　　為了探究腫瘤起始灶存在糖原累積現(xiàn)象的機制，作者通過顯微切割技術(shù)結(jié)合RNA-Seq測序，對比分析早期腫瘤病灶組織與鄰近的正常組織，發(fā)現(xiàn)糖原分解酶G6PC（葡萄糖-6-磷酸酶）在癌病變區(qū)域表達顯著下降，這可能是造成早期癌灶糖原累積的重要因素。臨床上糖原分解各類酶包括G6PC、PYGL等的基因失活突變均導(dǎo)致糖原累積癥(glycogen storage disease，GSD)，巨肝臨床表型，多數(shù)患病者年幼夭折，生存下來患者后期往往發(fā)生肝癌。糖原是人體內(nèi)葡萄糖的儲存形式，是由大量單糖分子聚合形成的細胞內(nèi)最大可溶的超大分子。本研究發(fā)現(xiàn)糖原除了作為營養(yǎng)能量儲存功能外，過多糖原累積還會發(fā)生液-液相分離（LLPS：liquid-liquid phase separation）。本項工作進一步闡釋了累積的糖相分離造成重要抑癌的Hippo信號通路失活，激活下游原癌蛋白YAP，從而驅(qū)動腫瘤的起始。該團隊早期工作發(fā)現(xiàn)Hippo信號通路的失活能導(dǎo)致肝臟組織快速增生，3個月內(nèi)肝臟增大10-15倍，4-5個月內(nèi)100%產(chǎn)生肝癌。近年研究表明各類腫瘤發(fā)生發(fā)展中往往伴隨著抑制細胞癌變的Hippo通路的失活，但具體機制仍不清楚。該工作的發(fā)現(xiàn)有望揭示腫瘤發(fā)生中抑制細胞癌變的Hippo通路如何失活之謎。 

　　綜上所述，這項工作發(fā)現(xiàn)早期肝臟腫瘤細胞將汲取的葡萄糖合成糖原作為能量存儲，并通過液-液相分離抑制Hippo信號通路的活性，從而驅(qū)動腫瘤的發(fā)生發(fā)展。本工作揭示了臨床中糖原累積導(dǎo)致肝腫大與肝癌的致病機理，為多類腫瘤細胞在應(yīng)激條件下出現(xiàn)糖原累積的現(xiàn)象提供了腫瘤細胞潛在應(yīng)激生存的耐藥機制，為腫瘤治療提供新思路。 

　　廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生劉清許、李佳薪、張煒極、肖琛及博士后張世浩（目前為安徽醫(yī)科大學(xué)教授）為該論文的共同第一作者，通訊作者是周大旺與陳蘭芬教授。研究還得到福建醫(yī)科大學(xué)吳孟超肝膽醫(yī)院劉小龍教授、海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽醫(yī)院丁勁教授和華僑大學(xué)柯榮秦教授等課題組的支持。本工作的第一作者劉清許同學(xué)因白血病不幸于2020年6月11日離世，他生前向紅十字會登記將自己的遺體捐獻給廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院用于教學(xué)與科研工作。本項研究工作起始與多個重要發(fā)現(xiàn)均由劉清許同學(xué)承擔(dān)完成，向劉清許同學(xué)致敬。 

   （來源：中國生物技術(shù)網(wǎng)） 

　　原文出處：Liu Q, Li J, Zhang W, Xiao C, Zhang S, Nian C, Li J, Su D, Chen L, Zhao Q, Shao H, Zhao H, Chen Q, Li Y, Geng J, Hong L, Lin S, Wu Q, Deng X, Ke R, Ding J, Johnson RL, Liu X, Chen L, Zhou D. Glycogen accumulation and phase separation drives liver tumor initiation. Cell. 2021 Oct 18:S0092-8674(21)01175-2. doi: 10.1016/j.cell.2021.10.001. Epub ahead of print. PMID: 34678143.